Investigação de citotoxicidade, mecanismo de morte e toxicidade de análogos de chalconas: LQFM064, LQFM157 e LQFM178

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dc.contributor.advisor1Valadares, Marize Campos
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6157755243167018eng
dc.contributor.referee1Valadares, Marize Campos
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6157755243167018eng
dc.contributor.referee2Leme, Daniela Morais
dc.contributor.referee3Cortez, Alane Pereira
dc.contributor.referee4Silva , Lorena Maione
dc.creatorCabral, Bruna Lannuce Silva
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/7001525439530570eng
dc.date.accessioned2017-09-15T13:49:34Z
dc.date.issued2016-12-05
dc.description.abstractIn the search for new antineoplastic agents, chalcones, intermediate compounds in flavonoid biosynthesis, are an interesting group of compounds, since they present considerable cytotoxic activity against a range of neoplasms and relatively easy chemical structural modifications. Therefore, the aim of this study was to analyse the cytotoxic potential of chalcone-type compounds, and evaluate the mechanisms of cell death triggered by the most promising prototype on the human mammary adenocarcinoma cell line MCF-7. To do so, a cytotoxicity assessment of three chalcone-type (LQFM064, LQFM157 and LQFM178) was carried out using a tetrazolium salt reduction (MTT) method. Taking into account that LQFM064 was considered the most promising of the compounds analysed in terms of cytotoxicity, further tests to elucidate the cell death pathways and to evaluate the safety profile were carried out. Morphological analysis of the cells was performed by light microscopy and fluorescence. Cellular apoptosis induction mechanisms were investigated by analyzing death markers using the flow cytometry technique. Safety aspects of the compound were also investigated. Cytotoxicity was analysed using the OECD test method of incorporating the neutral red dye into murine fibroblast cells (3T3), and using the result of this assay to predict LD50. Myelotoxic potential was assessed by using the clonogenic assay of granulocyte macrophage colony-forming units (CFUGM). The data were analyzed by Analysis of Variance (ANOVA) and a posteriori by the Tukey test or t-test. The means were considered statistically significant when P < 0.05. The LQFM 064 prototype was cytotoxic for the MCF-7 (IC50 = 21 µM) and 3T3 (IC50 = 30 µM) lineages in a concentrationdependent manner. Treatment of tumor cells with LQFM064 induced morphological changes suggestive of apoptosis. In addition, several biochemical alterations indicated cell death by apoptosis, such as: cell cycle arrest in the G0/G1 phase, the outgrowth of phosphatidylserine, increased expression of caspases -3/7, -8 and -9, reduced mitochondrial membrane potential and increased generation of Reactive Oxygen Species (ROS). Activation of both apoptotic pathways was also seen through modulation of the proteins involved in the extrinsic and intrinsic pathways. The compound was myelotoxic to normal bone marrow cells in a concentration-dependent manner. However, this toxicity was lower for normal than for tumor cells. It was therefore concluded that the LQFM064 compound triggered alterations suggestive of apoptosis in MCF-7 tumor cells, and could be considered promising as an antitumor drug prototype.eng
dc.description.provenanceSubmitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-09-01T19:45:59Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Bruna Lannuce Silva Cabral - 2016.pdf: 2655661 bytes, checksum: 8657b40f9cd2fde25e4f19fd30363a93 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.description.resumoNa busca de novos agentes antineoplásicos, as chalconas, compostos intermediários na biossíntese de flavonoides, representam um grupo de compostos interessante, uma vez que apresentam atividade citotóxica marcante contra uma gama de células neoplasicas e ainda relativa facilidade de modificações químicas estruturais. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi investigar o potencial citotóxico de compostos análogos de chalconas, bem como avaliar os mecanismos de morte celular desencadeados pelo protótipo mais promissor sobre linhagem celular de adenocarcinoma mamário humano, MCF-7. Para tal, foi realizada triagem de avaliação da citotoxicidade de três análogos de chalconas (LQFM064, LQFM157 e LQFM178) utilizando método de redução do sal tetrazólio (MTT). Tendo em vista que o LQFM064 foi considerado o mais promissor, baseado na citotoxicidade, dentre os compostos avaliados, foram realizados ensaios posteriores visando à elucidação das vias de morte celular e da avaliação do perfil de segurança. A análise morfológica das células foi realizada por microscopia óptica e de fluorescência. Os mecanismos de indução de apoptose celular foram investigados por meio da análise de marcadores de morte através da técnica de citometria de fluxo. Foi ainda investigado, aspectos da segurança do composto. A avaliação da segurança foi realizada baseada na OECD 129, método de incorporação do corante vermelho neutro em células de fibroblastos murinos (3T3) e, o resultado desse ensaio, usado para prever a DL50. A investigação do potencial mielotóxico foi realizada por ensaio clonogênico de unidades formadoras de colônias de granulócitos e macrófagos (UFC-GM). Os dados foram analisados por Análise de Variância (ANOVA) e teste a posteriori de Tukey ou por teste de t. As médias foram consideradas estatisticamente significativas quando p < 0,05. O protótipo LQFM064 foi citotóxico para a linhagem MCF-7 (CI50 = 21 µM) e para a linhagem 3T3 (CI50 = 30 µM) de modo concentração-dependente. O tratamento das células tumorais com o LQFM064 induziu alterações morfológicas sugestivas de apoptose. Além disso, diversas alterações bioquímicas indicam morte celular por apoptose tais como: parada do ciclo celular na fase G0/G1, externalização da fosfatidilserina, aumento na expressão das caspases -3/7, -8 e -9, redução do potencial de membrana mitocondrial e aumento na geração de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs). Ademais, observou-se a ativação de ambas as vias apoptóticas por meio da modulação de proteínas envolvidas nas vias extrínseca e intrínseca. O composto foi mielotóxico para células normais de medula óssea de forma concentração-dependente. No entanto, essa toxicidade foi menor para as células normais, quando comparada as células tumorais. Portanto, conclui-se que o composto LQFM064 desencadeou alterações sugestivas de apoptose nas células tumorais MCF-7, podendo ser considerado promissor como candidato a protótipo de fármaco antitumoral.eng
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationCABRAL, B. L. S. Investigação de citotoxicidade, mecanismo de morte e toxicidade de análogos de chalconas: LQFM064, LQFM157 e LQFM178. 2016. 105 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2016.eng
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/7716
dc.languageporeng
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáseng
dc.publisher.countryBrasileng
dc.publisher.departmentFaculdade Farmácia - FF (RG)eng
dc.publisher.initialsUFGeng
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF)eng
dc.rightsAcesso Aberto
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectAntitumoraispor
dc.subjectCâncer de mamapor
dc.subjectChalconaspor
dc.subjectMCF-7por
dc.subjectApoptosepor
dc.subjectAntitumoreng
dc.subjectBreast cancereng
dc.subjectChalconeseng
dc.subjectMCF-7eng
dc.subjectApoptosiseng
dc.subject.cnpqCIENCIAS DA SAUDE::FARMACIAeng
dc.titleInvestigação de citotoxicidade, mecanismo de morte e toxicidade de análogos de chalconas: LQFM064, LQFM157 e LQFM178eng
dc.title.alternativeInvestigation of cytotoxicity, mechanism of death and toxicity of chalcone analogs: LQFM064, LQFM157 and LQFM178eng
dc.typeDissertaçãoeng

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