Estudo do perfil cinético e alométrico do protótipo de fármaco antineoplásico LQFM018 em modelos experimentais por LC-MS/MS

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dc.contributor.advisor1Cunha, Luiz Carlos da
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6349547031976679por
dc.contributor.referee1Cunha, Luiz Carlos da
dc.contributor.referee2Carneiro, Wilsione José
dc.contributor.referee3Teixeira, Leonardo de Souza
dc.creatorRodrigues, Andryne Rego
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/2460461084038266por
dc.date.accessioned2015-11-16T09:29:26Z
dc.date.issued2015-03-31
dc.description.abstractLQFM018 is a prototype drug with proven anticancer activity in vitro (cytotoxicity against K-562 cell line, IC50 = 0.07652 mM), which was obtained by molecular simplification from antitumor compounds called nutlins, inhibitors of the interaction MDM2-p53. This study aimed to determine its pharmacokinetic profile, using, to this end, validated bioanalytical method in LC-MS/MS. The parameters used in analytical LC-MS/MS were: ACE® C18 column (100 mm × 4.6 mm, 5 μm), mobile phase buffer 2 mM ammonium acetate with 0.025% formic acid and methanol (50%:50% v/v), flow 1.2 mL/min, temperature of the column 40 °C, internal standard (IS) domperidone, liquid-liquid extraction with methyl tert-butyl ether (MTBE) and injection volume of 3.0 μL. The method was linear from 10 to 15,000 ng/mL (r = 0.9997). Intrarun precision was ranged from 0.6% to 5.5% and interrun from 1.8% to 6.7%. The accuracy found was 99.0% to 107.0% and the average recovery of controls was 74.1% ± 4.9%. The retention times were 3.16 min for LQFM018 and 1.81 min to domperidone. LQFM018 was administered to 3 females Wistar rats at 100 mg/kg, i.p. After administration, 0.5 mL samples of blood were collected by cannulation of the left jugular vein with heparinized syringe, at 1h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h and 9 h. Blood samples were identified and centrifuged to obtain plasma which was frozen at -20 °C until the time of analysis. The pharmacokinetic parameters (mean ± SD) were t½ = 2.89 ± 2.0 h; ClT/F = 22.01 ± 13.5 mL/min/kg; Vd/F = 5.48 ± 3.6 L/kg. The values of Vd/F, t½ and CLT/F extrapolated using allometric scaling for a person weighing 70 kg were 1954.3 L/kg, 12.6 h and 1800.4 mL/min/kg, respectively. The bioanalytical method was suitable for the detection and quantification of LQFM018 from plasma rat. The kinetic profile, extrapolated on allometric scaling, revealed a high value of t½, high Vd and long value of CLT, allowing understand that the studied prototype showed good tissue distribution profile and was extensively eliminated.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Cláudia Bueno (claudiamoura18@gmail.com) on 2015-11-13T18:32:07Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Andryne Rego Rodrigues - 2015.pdf: 2461639 bytes, checksum: bb68746f2a88958ad5b055b56cd3326a (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5)eng
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dc.description.resumoO composto LQFM018 é um protótipo de fármaco com comprovada atividade antineoplásica in vitro (citotoxicidade contra a linhagem celular K-562 com IC50 = 0,07652 mM) que foi obtida através de simplificação molecular a partir de compostos antitumorais denominados nutlins, inibidores da interação MDM2-p53. O presente trabalho objetivou a realização do estudo de seu perfil farmacocinético, empregando-se, para tal, método bioanalítico validado em LC-MS/MS. Os parâmetros analíticos utilizados em LC-MS/MS foram: coluna ACE® C18 (100 mm × 4,6 mm, 5 μm), fase móvel tampão 2 mM acetato de amônio com ácido fórmico 0,025% e metanol (50%:50%, v/v), fluxo de 1,2 mL/min, temperatura da coluna de 40°C, padrão interno (PI) domperidona, extração líquido-líquido com éter metil-terc-butil (MTBE) e volume de injeção de 3,0 μL. O método apresentou linearidade de 10 a 15.000 ng/mL (r = 0,9997). A precisão intracorrida variou de 0,6% a 5,5% e a intercorrida de 1,8% a 6,7%. A exatidão encontrada foi de 99,0% a 107,0% e a recuperação média dos controles foi de 74,1% ± 4,9%. Os tempos de retenção foram de 3,16 min para o LQFM018 e 1,81 min para a domperidona (PI). O LQFM018 foi administrado em três ratas Wistar na dose de 100 mg/kg, i.p. Após a administração, foram coletadas amostras de 0,5 mL de sangue, por canulação da veia jugular esquerda, com seringa heparinizada, nos tempos de 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h e 9 h. As amostras sanguíneas foram identificadas e centrifugadas para obtenção do plasma, que foi congelado a -20 ºC até o momento da análise. Os parâmetros farmacocinéticos (média ± DPR) foram: t1/2 = 2,89 ± 2,0 h; ClT/F = 22,01 ± 13,5 mL/min/kg; Vd/F = 5,48 ± 3,6 L/kg. Os valores de Vd/F, t½ e ClT/F extrapolados, através de escala alométrica, para um indivíduo de 70 kg foram de 1.954,3 L/kg, 12,6 h e 1800,4 mL/min/kg, respectivamente. O método bioanalítico foi adequado para a detecção e quantificação do LQFM018 em plasma de rato. O perfil farmacocinético, extrapolado em escala alométrica, apresentou alto valor de t1/2, elevado Vd e extenso valor de CLT, permitindo entender que o protótipo estudado demonstrou um bom perfil de distribuição tecidual e foi extensivamente eliminado.por
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationRODRIGUES, A. R. Estudo do perfil cinético e alométrico do protótipo de fármaco antineoplásico LQFM018 em modelos experimentais por LC-MS/MS. 2015. 107 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2015.por
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/4905
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.departmentFaculdade Farmácia - FF (RG)por
dc.publisher.initialsUFGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF)por
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectNutlinspor
dc.subjectLQFM018por
dc.subjectFarmacocinética pré-clínicapor
dc.subjectLC-MS/MSpor
dc.subjectNutlinseng
dc.subjectLQFM018eng
dc.subjectPre-clinical pharmacokineticseng
dc.subjectLC-MS/MSeng
dc.subject.cnpqFARMACIA::ANALISE E CONTROLE E MEDICAMENTOSpor
dc.titleEstudo do perfil cinético e alométrico do protótipo de fármaco antineoplásico LQFM018 em modelos experimentais por LC-MS/MSpor
dc.title.alternativeStudy of the kinetic and allometric profile of antineoplastic prototype drug LQFM018 in experimental models by LC-MS/MSeng
dc.typeDissertaçãopor

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