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Tipo do documento: TCC
Título: Integração de abordagens computacionais para identificar novos inibidores da proteína NS5 do vírus Zika
Autor: Ramos, Paulo Ricardo Pimenta da Silva
Primeiro orientador: Andrade, Carolina Horta
Primeiro membro da banca: Andrade, Carolina Horta
Borba, Joyce Villa Verde Bastos
Neves, Bruno Junior
Resumo: O vírus Zika (ZIKV), causador de surtos e epidemias recentes em 2007, 2014 e 2015, é transmitido ao ser humano principalmente através da picada de fêmeas do mosquito Aedes aegypti. Além disso, a transmissão através de sangue, relação sexual e lactação foram descritas na literatura. A infecção por ZIKV apresenta diversas consequências principalmente neurológicas, até o momento, não há antivirais para combater a infecção nem vacinas para prevenir a infecção. A proteína não estrutural 5 (NS5), composta pelos domínios metiltransferase (MTase) e RNA polimerase (RdRP), possui um papel essencial na síntese e estabilidade do RNA viral, além da inibição do sistema imune do hospedeiro, sendo um alvo promissor para o desenvolvimento de novos fármacos antivirais. Neste trabalho, realizamos a integração de abordagens computacionais como modelos de relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR) baseados em aprendizado de máquina, docking molecular e busca por similaridade para identificar novos inibidores da proteína NS5 de ZIKV. Devido à disponibilidade de dados na literatura e à elevada similaridade sequencial entre os sítios de NS5 de do vírus dengue (DENV) e de ZIKV, inicialmente, buscamos por inibidores da proteína NS5 de DENV nas bases de dados PubChem e ChEMBL, para guiar a triagem de novos inibidores de NS5 de ZIKV. Foram encontrados 145 inibidores de NS5 de DENV descritos na literatura. Realizamos a triagem virtual desses compostos através de um modelo de QSAR para dados fenotípicos de compostos testados contra ZIKV. Realizamos também estudos de docking molecular nos sítios ativos dos domínios MTase e RdRP de NS5 de ZIKV. Um total de 32 compostos foram priorizados nesta etapa. Posteriormente, foi realizada uma busca por similaridade estrutural aos hits virtuais encontrados no banco de dados comercial eMolecules e as etapas de QSAR e docking foram realizadas novamente com os compostos similares. Esta análise resultou em 4.953 compostos similares que também passaram pelo filtro de QSAR para ZIKV e docking. Após esta etapa, foram selecionados 176 compostos como inibidores promissores da NS5 de ZIKV. Esses compostos foram submetidos a modelos bayesianos de aprendizado de máquina para predição de atividade em ZIKV e citotoxicidade, resultando em 44 compostos preditos como ativos e não citotóxicos para células de mamíferos. Estes compostos foram então submetidos ao programa nAPOLI para análises de interações ligante-proteína. Essa etapa permitiu a seleção final de 14 compostos promissores que serão adquiridos e validados experimentalmente, através de ensaios enzimáticos na NS5 e celulares com o ZIKV que serão realizado em colaboração.
Abstract: The Zika virus (ZIKV), which caused recent outbreaks and epidemics in 2007, 2014 and 2015, is transmitted to humans mainly through the bite of female Aedes aegypti mosquitoes. In addition, transmission through blood, intercourse and lactation has been described in the literature. ZIKV infection has several consequences, mainly neurological serious, so far, there are no antivirals to fight infection or vaccines to prevent infection. Non-structural protein 5 (NS5), composed by the methyltransferase (MTase) and RNA polymerase (RdRP) domains, plays an essential role in the synthesis and stability of viral RNA, in addition to inhibiting the host's immune system, being a promising target for development of new antiviral. In this work, we perform the integration of computational approaches as quantitative structure activity relationships (QSAR) based on machine learning methods, molecular docking and search for similarity to identify new inhibitors of the NS5 protein from ZIKV. Due to the availability of data in the literature and the high sequential similarity between the NS5 sites of the dengue virus (DENV) and ZIKV, we initially searched for inhibitors of DENV NS5 protein in the PubChem and ChEMBL databases, to guide the screening of new NS5 inhibitors from ZIKV. 145 DENV NS5 inhibitors have been found in literature. We performed the virtual screening of these compounds using ZIKV phenotypic QSAR models. We also carry out molecular docking studies in the binding sites of the MTase and RdRP domains of ZIKV NS5. A total of 32 compounds were prioritized at this stage. Subsequently, a similarity search as performed in the commercial eMolecules database and the QSAR and docking steps were performed with the similar compounds. This analysis resulted in 4,953 similar compounds that also passed through the QSAR and docking filters. After this step, 176 compounds were selected as promising inhibitors of ZIKV NS5. We also submitted These compounds to Bayesian machine learning models to predict ZIKV activity and cytotoxicity, resulting in 44 compounds predicted to be active and non-cytotoxic to mammalian cells. These compounds were then submitted to the nAPOLI software for analysis of ligand-protein interactions. This step allowed the final selection of 14 promising compounds that will be acquired and experimentally validated, through ZIKV NS5 enzymatic assays and celular assays, that will be performed with collaborators.
Palavras-chave: Zika vírus
Dengue vírus
NS5
Docking molecular
QSAR
Antivirais
Zika virus
Dengue virus
NS5
Molecular docking
QSAR
Antivirals
País: Brasil
Instituição: Universidade Federal de Goiás
Sigla da instituição: UFG
Unidade acadêmica: Faculdade de Farmácia - FF (RG)
Nome do curso: Farmácia (RG)
Citação: RAMOS, Paulo Ricardo Pimenta da Silva. Integração de abordagens computacionais para identificar novos inibidores da proteína NS5 do vírus Zika. 2021. 74 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2020.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
URI: http://repositorio.bc.ufg.br/handle/ri/19413
Data de publicação: 14-Dez-2020
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