Investigação genômica em pacientes com deficiência intelectual ou atraso global do desenvolvimento assistidos na rede pública de saúde do estado de Goiás

Página do item simplificado
dc.contributor.advisor-co1Minasi, Lysa Bernardes
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/9057708164796074pt_BR
dc.contributor.advisor1Cruz, Aparecido Divino da
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7868817504129985pt_BR
dc.contributor.referee1Cruz, Aparecido Divino da
dc.contributor.referee2Silva, Claudio Carlos da
dc.contributor.referee3Gigonzac, Thais Cidália Vieira
dc.contributor.referee4Costa, Emilia Oliveira Alves
dc.contributor.referee5Silva, Daniela de Melo e
dc.creatorD’Ávila, Ana Julia da Cunha Leite
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/7867802667767083pt_BR
dc.date.accessioned2022-04-20T10:45:28Z
dc.date.available2022-04-20T10:45:28Z
dc.date.issued2022-02-21
dc.description.abstractIntellectual Disability (ID) is a complex and heterogeneous clinical condition that affects about 1 to 3% of children and adolescents worldwide, and that can be caused by a variety of environmental and/or genetic factors. There are a variety of human genetic variants already identified for ID, from small variants to larger structural variants that affect thousands to millions of nucleotides. GTG banding karyotyping and microarray chromosome analysis (CMA) are often used to identify the genetic causes of ID, especially in cases Where the clinical evaluation indicates the syndromic form of ID. The use of next generation sequencing technologies for the diagnosis of ID has made it possible to expand the detection of new mutations and new genes associated with ID. The aim of this study was to perform total exome sequencing with gene panel analysis for intellectual disability, in patients who presented karyotype without structural and/or numerical alterations and did not present pathogenic copy number variations (CNVS) in the CMA. A retrospective cohort of 369 patients of both sexes with clinical indications of DI and/or global developmental delay was evaluated in the study. Peripheral blood samples were collected to perform cytogenetic analysis and gene sequencing. GTG banding was performed for all patients following the standard protocol. CMA was performed for patients who did not present structural and/or numerical alterations in the karyotype. Genomic DNA was isolated from patients and their biological parents in order to determine the origin of the CNVs found. Cases that were not diagnosed after performing the karyotype and CMA were referred for exome sequencing with gene panel analysis for intellectual disability, which encompassed 1,252 genes. With the karyotype, it was possible to identify chromosomal alterations in 34.7% (128/369) of the patients. CMA was performed in 83 patients who had results with no alterations in karyotype (46,XX or 46,XY) with a diagnosis rate of 21.7% (18/83). Exome sequencing for target genes was performed in 19 trios of families that had negative results in previous methodologies. Gene panel analysis of exome data identified mutations in 63.1% (12/19) of cases, of which 75% (9/12) were pathogenic variants, 8.3% (1/12) probably pathogenic and in 16.7% (2/2) VUS. Of the total variants identified, 75% (9/12) were de novo mutations and 25% (3/12) had mutations inherited from healthy parents. The most prevalent variants were missense-type mutations (66.7%) followed by nonsense-type mutations 16.7%), frameshift (8.3%) and loss CNV (8.3%). With the three methodologies applied, it was possible to identify the genetic causes of ID in 42.3% (156/369) of the patients. In conclusion, our results show different methodologies that can be used for the genetic diagnosis of ID and that exome sequencing with gene panel analysis provides an efficient diagnostic strategy when combined with clinical and laboratory screening.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2022-04-19T14:17:52Z No. of bitstreams: 2 Tese - Ana Julia da Cunha Leite D’Ávila - 2022.pdf: 2794021 bytes, checksum: 34c5ae13d5bb4d4cb2502793d8a24eb0 (MD5) license_rdf: 805 bytes, checksum: 4460e5956bc1d1639be9ae6146a50347 (MD5)en
dc.description.provenanceApproved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2022-04-20T10:45:28Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Ana Julia da Cunha Leite D’Ávila - 2022.pdf: 2794021 bytes, checksum: 34c5ae13d5bb4d4cb2502793d8a24eb0 (MD5) license_rdf: 805 bytes, checksum: 4460e5956bc1d1639be9ae6146a50347 (MD5)en
dc.description.provenanceMade available in DSpace on 2022-04-20T10:45:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Ana Julia da Cunha Leite D’Ávila - 2022.pdf: 2794021 bytes, checksum: 34c5ae13d5bb4d4cb2502793d8a24eb0 (MD5) license_rdf: 805 bytes, checksum: 4460e5956bc1d1639be9ae6146a50347 (MD5) Previous issue date: 2022-02-21en
dc.description.resumoA Deficiência Intelectual (DI) é uma condição clínica complexa e heterogênea que afeta cerca de 1 a 3% de crianças e adolescentes em todo o mundo, e que pode ser causada por uma variedade de fatores ambientais e/ou genéticos. Há uma diversidade de variantes genéticas humanas já identificadas para a DI, desde variantes pequenas a variantes estruturais maiores que afetam milhares a milhões de nucleotídeos. O cariótipo por bandeamento GTG e a análise cromossômica por microarray (CMA) são frequentemente usados para identificar as causas genéticas da DI, especialmente, nos casos em que a avaliação clínica indica a forma sindrômica da DI. O uso de tecnologias de sequenciamento de nova geração para o diagnóstico genético da DI, permitiu ampliar a detecção de novas mutações e novos genes associados a DI. O objetivo desse estudo foi realizar o sequenciamento total de exoma com análise por painéis de genes para deficiência intelectual, em pacientes que apresentaram cariótipo sem alterações estruturais e ou numéricas e não apresentaram variações no número de cópias (CNVS) patogênicas na CMA. Foi avaliado no estudo uma coorte retrospectiva com 369 pacientes de ambos os sexos com indicação clínica de DI e/ou atraso global do desenvolvimento. Foram coletadas amostras de sangue periférico para a realização das análises citogenéticas e do sequenciamento genético. O bandeamento GTG foi realizado para todos os pacientes seguindo o protocolo padrão. A CMA foi realizada para os pacientes que não apresentaram alterações estruturais e/ou numéricas no cariótipo. O DNA genômico foi isolado dos pacientes e de seus pais biológicos afim de determinar origem das CNVs encontradas. Os casos que não receberam diagnóstico após a realização do cariótipo e CMA, foram encaminhados para o sequenciamento de exoma com análise por painel de genes para deficiência intelectual que englobava 1.252 genes. Com o cariótipo foi possível a identificação de alterações cromossômicas em 34,7% (128/369) dos pacientes. A CMA foi realizada em 83 pacientes que apresentaram resultados sem alteração no cariótipo (46,XX ou 46,XY) apresentando uma taxa de diagnóstico de 21,7% (18/83). O sequenciamento de exoma para genes alvo foi realizado em 19 trios de famílias que apresentaram resultados negativos nas metodologias anteriores. A análise do painel de genes em dados do exoma, identificou mutações em 63,1% (12/19) dos casos, dos quais 75% (9/12) eram variantes patogênicas, 8,3% (1/12) provavelmente patogênica e em 16,7% (2/2) VUS. Do total das variantes identificadas, 75% (9/12) eram mutações de novo e 25% (3/12) apresentavam mutações herdadas de pais saudáveis. As variantes mais prevalentes foram mutações to tipo missense (66,7%) seguidas por mutações do tipo nonsense 16,7%), frameshift (8,3%) e CNV de perda (8,3%). Com as três metodologias aplicadas foi possível identificar as causas genéticas da DI em 42,3% (156/369) dos pacientes. Em conclusão, nossos resultados mostram diferentes metodologias que podem ser usadas para o diagnóstico genético da DI e que o sequenciamento de exoma com análise por painel de genes, fornece uma eficiente estratégica de diagnóstico quando combinada com rastreamento clínico e laboratorial.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpt_BR
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiáspt_BR
dc.identifier.citationLEITE, Ana Julia da Cunha. Investigação genômica em pacientes com deficiência intelectual ou atraso global do desenvolvimento assistidos na rede pública de saúde do estado de Goiás. 2022. 59 f. Tese (Doutorado em Genética e Biologia Molecular) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2022.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/12022
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentInstituto de Ciências Biológicas - ICB (RG)pt_BR
dc.publisher.initialsUFGpt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular (ICB)pt_BR
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectTaxa de diagnósticopor
dc.subjectSequenciamentopor
dc.subjectCMAeng
dc.subjectYield diagnosticeng
dc.subjectSequencingeng
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICApt_BR
dc.titleInvestigação genômica em pacientes com deficiência intelectual ou atraso global do desenvolvimento assistidos na rede pública de saúde do estado de Goiáspt_BR
dc.title.alternativeGenomic investigation in patients with intellectual disability or global developmental delay assisted in the public health service of the state of Goiáseng
dc.typeTesept_BR

Arquivos

Pacote Original
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
Tese - Ana Julia da Cunha Leite D’Ávila - 2022.pdf
Tamanho:
2.66 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Baixar
Licença do Pacote
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
license.txt
Tamanho:
1.71 KB
Formato:
Item-specific license agreed upon to submission
Descrição:
Baixar

Coleções

Doutorado em Genética e Biologia Molecular (ICB)