Estudos de SAR e QSAR para um conjunto de triazolopirimidinas inibidores da enzima diidroorotato desidrogenase de Plasmodium falciparum

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dc.contributor.advisor1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/2018317447324228por
dc.contributor.referee1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.referee2Silva, Vinícius Barreto da
dc.contributor.referee3Braga, Rodolpho de Campos
dc.creatorMacedo, Karlla Gonçalves de
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/7801128453075557por
dc.date.accessioned2015-10-23T17:16:49Z
dc.date.issued2014-08-05
dc.description.abstractDrug discovery and development process requires high investments of both time and money. Strategies for drug design aided by computers, CADD (Computer-Aided Drug Design) have gained prominence over the last decades, in order to minimize the impact of those costs. CADD techniques also allow the exploration of a greater number of biological targets and promising molecules. Malaria is an endemic disease in Africa and in South American caused by the protozoa of the genus Plasmodium. In 2012, 207 million cases and 627,000 deaths were estimated, according to the World Health Organization. The enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) catalyzes the fourth step of the pyrimidine biosynthesis, and consists in a validated target for the design of new antimalarial agents. The aim of this study was to develop structure-activity relationships (SAR) rules and to generate quantitative structure-activity relationships (QSAR) models using a set of triazolopyrimidines described in the literature as inhibitors of DHODH from P. falciparum (PfDHODH). SAR rules were established using methods of clustering, activity cliffs and activity landscapes. In addition, several models of 2D-QSAR and hologram QSAR (HQSAR) were developed and validated. The SAR analyses allowed the understanding of the basic structural requirements for the antimalarial activity of triazolopyrimidines, like alkyl halides substituents on the triazolopimidinic ring, hydrophobic substituents in the para position on the benzene ring, all in agreement with the chemical space inside the active site of the PfDHODH. The HQSAR and 2D-QSAR models showed good statistical parameters and good predictive ability. The HQSAR contour maps were also consistent with the chemical space of the active site of the enzyme. The results of this study could serve as guide for the design of new antimalarials with higher potency.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-10-23T17:15:13Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Karlla Gonçalves Macedo - 2014.pdf: 3559333 bytes, checksum: be77b4325f787c0048a0c9a15e8c800b (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5)eng
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dc.description.resumoO processo de planejamento e desenvolvimento de novos fármacos é um trabalho complexo, que demanda elevados investimentos de tempo e dinheiro. Estratégias de planejamento de fármacos auxiliadas por computador, CADD (Computer-Aided Drug Design) vêm se destacando, pois minimizam gastos e tempo, além de poder explorar um número maior de alvos biológicos e moléculas promissoras. A malária é uma doença endêmica grave na África e América do Sul, causada por protozoários do gênero Plasmodium. Em 2012 foram estimados 207 milhões de casos e 627.000 mortes, de acordo com a Organização Mundial da Saúde. A enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) atua na quarta etapa da biossíntese de pirimidinas, é um alvo validado para o planejamento de novos agentes antimaláricos. O objetivo geral deste trabalho foi desenvolver regras de relação entre estrutura e atividade (SAR) e modelos robustos e preditivos de relações quantitativas entre estrutura e atividade bidimensionais (QSAR-2D), utilizando um conjunto de triazolopirimidinas descritas na literatura como inibidores da DHODH de P. falciparum (PfDHODH). Foram desenvolvidas regras de SAR utilizando os métodos de análise de agrupamentos, cliffs de atividade e landscapes de atividade. Além disso, desenvolveu-se e validou-se vários modelos de QSAR–2D e de holograma QSAR (HQSAR). As análises de SAR, permitiram estabelecer requisitos estruturais essenciais para a atividade antimalárica das triazolopirimidinas, como substituintes haletos de alquila no anel triazolopimidínico, substituintes hidrofóbicos na posição para no anel benzênico, todos de acordo com o espaço químico da cavidade de interação da PfDHODH. Os modelos de HQSAR e QSAR-2D apresentaram bons parâmetros estatísticos e boa capacidade preditiva. Os mapas de contribuição de HQSAR também estão de acordo com o espaço químico da cavidade de interação da PfDHODH. Os dados obtidos servem como guia para o planejamento de novos antimaláricos com maior potência.por
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationMACEDO, K. G. Estudos de SAR e QSAR para um conjunto de triazolopirimidinas inibidores da enzima diidroorotato desidrogenase de Plasmodium falciparum. 2014. 100 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2014.por
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/4755
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.departmentFaculdade Farmácia - FF (RG)por
dc.publisher.initialsUFGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF)por
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectMaláriapor
dc.subjectPlasmodium falciparumpor
dc.subjectPlanejamento de fármacospor
dc.subjectDiidroorotato desidrogenasepor
dc.subjectSARpor
dc.subjectQSARpor
dc.subjectMalariaeng
dc.subjectPlasmodium falciparumeng
dc.subjectDrug designeng
dc.subjectDihydroorotate dehydrogenaseeng
dc.subject.cnpqFARMACIA::ANALISE E CONTROLE E MEDICAMENTOSpor
dc.thumbnail.urlhttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/retrieve/21582/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20-%20Karlla%20Gon%c3%a7alves%20Macedo%20-%202014.pdf.jpg*
dc.titleEstudos de SAR e QSAR para um conjunto de triazolopirimidinas inibidores da enzima diidroorotato desidrogenase de Plasmodium falciparumpor
dc.typeDissertaçãopor

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