Investigações genéticas em doenças raras: uma contribuição positiva das tecnologias genômicas

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dc.contributor.advisor-co1Cruz, Aparecido Divino da
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7868817504129985eng
dc.contributor.advisor1Silva, Daniela de Melo e
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/9895211901348365eng
dc.contributor.referee1Silva, Daniela de Melo e
dc.contributor.referee2Minasi, Lysa Bernardes
dc.contributor.referee3Gigonzac, Thaís Cidália Vieira
dc.contributor.referee4Paccez, Juliano Domiraci
dc.contributor.referee5Costa, Emília Oliveira Alves
dc.creatorReis, Fabiana Gonçalves dos
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/8886148971309796eng
dc.date.accessioned2017-10-04T12:07:46Z
dc.date.issued2017-08-09
dc.description.abstractNeurological disorders are a group of conditions that manifest early in the development of the child, so that delayed neuropsychomotor development (ADNPM) and intellectual disability (ID) can impair cognitive, language, motor and social behavior. The etiology of ID is quite heterogeneous and prenatal, perinatal and postnatal factors are associated with an increased risk of this deficiency. However, 30 to 50% of the cases remain with the unknown etiology. In this context, the main objective of this study was to identify submicroscopic genomic alterations (<5Mb) by means of microarray chromosomal analysis (CMA) in patients with clinical indication of ADNPM and/or ID, sent by attending physicians of the state public health network of Goiás. We analyzed 149 cases of both sexes. Of the total number of patients, 47 had the diagnosis clarified using cytogenetics by G banding. Of 102 patients with an incomplete diagnosis, 72 agreed to participate in the present study and, therefore, performed the CMA. The elucidation of the diagnosis by CMA was possible in 22 patients. Among the results obtained, three rare cases were selected to compose this thesis. The first case is from a patient in whom a de novo microduplication of 0.45 Mb in the 5q35.2q35.3 region containing the NSD1 gene was identified. The effect of the dosing of this gene has been related to Sotos Syndrome and its inverted phenotype. The second case shows the molecular detection of an absent allele on the X chromosome and the presence of 28 CGG repeats in FMR1 gene in the present allele. The CMA showed that the patient had a de novo microdeletion of 4.176 Mb in the Xq27.3-q28 region that affected 34 genes, including five genes (TMEM185A, TMEM257, FMR1, IDS, and FMR2) that were directly correlated with ID phenotypes and neurological disorders. The third case is a de novo microdeletion of 1.59 Mb in the 1p32.3 region involving the DHCR24 gene, which causes a gene dosage effect influencing the activation of enzymes that cause desmosterolosis, which is a desmosterol conversion disorder in cholesterol. Thus, the results of this thesis showed the relevance of the use of the CMA technology to diagnose patients with clinical signs of ADNPM and/or ID that presented karyotype without alterations, evidencing the importance of this technology for public health.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2017-10-03T17:52:20Z No. of bitstreams: 2 Tese - Fabiana Gonçalves dos Reis - 2017.pdf: 5970849 bytes, checksum: e7504d09f87c5499323f6d7c66e10a0f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.description.resumoOs distúrbios neurológicos constituem um grupo de condições que se manifestam precocemente durante o desenvolvimento da criança, de forma que o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (ADNPM) e a deficiência intelectual (DI) podem acarretar prejuízo às funções cognitivas, de linguagem, motricidade e comportamento social. A etiologia da DI é bastante heterogênea e fatores pré-natais, perinatais e pós-natais estão associados ao aumento do risco dessa deficiência. No entanto, 30 a 50% dos casos permanecem com a etiologia desconhecida. Neste contexto, o objetivo principal deste estudo foi identificar alterações genômicas submicroscópicas (<5Mb) por meio da análise cromossômica por microarranjos (CMA) em pacientes com indicação clínica de ADNPM e/ou DI, encaminhados por médicos assistentes da rede pública de saúde do Estado de Goiás. Foram analisados 149 casos, de ambos os sexos. Do total de pacientes, 47 tiveram o diagnóstico esclarecido utilizando-se a citogenética por bandeamento G. Dos 102 com diagnóstico não concluído, 72 concordaram em participar da presente pesquisa e, portanto, realizaram o CMA. A elucidação do diagnóstico pelo CMA foi possível em 22 pacientes. Dentre os resultados obtidos, foram selecionados três casos raros para compor esta tese. O primeiro caso é de um paciente em que foi identificada uma microduplicação de novo de 0,45 Mb na região 5q35.2q35.3, contendo o gene NSD1. O efeito da dosagem deste gene tem sido relacionado à síndrome de Sotos e ao seu fenótipo invertido. O segundo caso apresenta a detecção molecular de um alelo ausente no cromossomo X e a presença de 28 repetições CGG no gene FMR1 no alelo presente. O CMA mostrou que a paciente tem uma microdeleção de novo de 4,176 Mb na região Xq27.3-q28 que afetou 34 genes, dentre estes, cinco genes (TMEM185A, TMEM257, FMR1, IDS, and FMR2) que foram correlacionados diretamente com os fenótipos de DI e distúrbios neurológicos. O terceiro caso é de uma microdeleção de novo de 1,59 Mb na região 1p32.3 envolvendo o gene DHCR24, que acarreta um efeito de dosagem gênica influenciando na ativação de enzimas que causam a desmosterolose, que é um transtorno de conversão do desmosterol em colesterol. Assim, os resultados desta tese mostraram a relevância da utilização da tecnologia do CMA para diagnosticar pacientes com indicação clínica de ADNPM e/ou DI que apresentaram cariótipo sem alterações, evidenciando a importância desta tecnologia para a saúde pública.eng
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESeng
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationREIS, F. G. Investigações genéticas em doenças raras: uma contribuição positiva das tecnologias genômicas. 2017. 99 f. Tese (Doutorado em Genética e Biologia Molecular) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2017.eng
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/7845
dc.languageporeng
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáseng
dc.publisher.countryBrasileng
dc.publisher.departmentInstituto de Ciências Biológicas - ICB (RG)eng
dc.publisher.initialsUFGeng
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Genética e Biologia Moleculareng
dc.rightsAcesso Aberto
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectCMApor
dc.subjectDeficiência intelectualpor
dc.subjectSíndrome de sotospor
dc.subjectGene FMR1por
dc.subjectDesmosterolosepor
dc.subjectIntellectual disabilityeng
dc.subjectSotos syndromeeng
dc.subjectFMR1 geneeng
dc.subjectDesmosterolosiseng
dc.subject.cnpqGENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICAeng
dc.titleInvestigações genéticas em doenças raras: uma contribuição positiva das tecnologias genômicaseng
dc.typeTeseeng

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Doutorado em Genética e Biologia Molecular (ICB)