Síntese, avaliação do potencial antitumoral in vitro e docking molecular de novas imino - chalconas candidatas a inibidoras de CDK2

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dc.contributor.advisor-co1Alonso, Christian Gonçalves
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7285754665946583pt_BR
dc.contributor.advisor1Oliveira, Guilherme Roberto de
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/8239498431579015pt_BR
dc.contributor.referee1Oliveira, Guilherme Roberto de
dc.contributor.referee2Chagas, Rafael Pavão das
dc.contributor.referee3Gomes, Marcelo do Nascimento
dc.contributor.referee4Costa, Maísa Borges
dc.contributor.referee5Pérez, Caridad Noda
dc.creatorAnjos, Murilo Machado dos
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/5973387751434288pt_BR
dc.date.accessioned2022-03-31T13:34:01Z
dc.date.available2022-03-31T13:34:01Z
dc.date.issued2022-02-11
dc.description.abstractThe search for new active compounds is a line of research widely studied in the area of organic chemistry. Within this niche, computational tools, such as molecular docking, gain great importance for shortening and being able to assertively predict the discoveries of new drugs, as well as the repositioning of these. Among the classes of natural products that receive enormous attention in this field, the chalcones and their derivatives stand out, as they have diverse applicability and have an attractive structural scafford for structural modifications. The objective of this work was the synthesis of derivatives of chalcones, evaluation of the profile of tumor inhibition against the cell lines SNB-19 (Glioblastoma), PC-3 (Prostate), HCT-116 (Colon) and HL-60 (leukemia) and the search for biological targets for the synthesized products, with the purpose of applying the molecular docking process. Seven compounds were synthesized with yields ranging from 25% to 43%, where 5 of these were not published (M1, M4, M5, M6 and M7). The synthesized imino chalcones were tested in vitro against the four cancer cell lines showing an inhibition profile above 75% for all lines, especially the HL-60 line where all compounds showed an inhibition profile above 99%. Compound M4 had the lowest IC50 value, 5.5 µM, for the HL-60 strain. The identification of molecular targets was performed using the PharmMapper platform, where two possible targets were identified, these being the proteins DAPK3 and CDK2. The docking process was validated using the redcoking of the co-crystallization ligands, with the parameters previously defined, where the validity of the process was demonstrated, noting a mean square deviation (RMSD) value close to the crystallographic data, both smaller than 2 Å, where the value found for CDK2 was 0.099 Å. The docking results indicate that the imino-chalcones had a higher affinity for the CDK2 protein, where the compound M4 had the best affinity value (-10.0 Kcal/mol), interacting with some key residues of the CDK2 enzyme by hydrogen bonding with Leu83 and π-anion with Asp145. The ADME profile shows that imino-chalcones have good gastrointestinal absorption, with the exception of compounds M1 and M3. The compounds inhibit CYP3A4, with the exception of M1, in addition to being substrated from p-glycoprotein (Pg-p), minus M2, indicating that an optimization of the structures is necessary to improve their ADME properties.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Liliane Ferreira (ljuvencia@ufg.br) on 2022-03-30T12:15:04Z No. of bitstreams: 2 Tese - Murilo Machado dos Anjos - 2022.pdf: 3910412 bytes, checksum: 8f53f2b5dc292dd4b8a1262eac01a023 (MD5) license_rdf: 805 bytes, checksum: 4460e5956bc1d1639be9ae6146a50347 (MD5)en
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dc.description.resumoA procura por novos compostos ativos é uma linha de pesquisa amplamente estudada na área de química orgânica. Dentro deste nicho as ferramentas computacionais, como o docking molecular, ganham grande importância por encurtar e conseguir prever de forma assertiva a descobertas de novos fármacos, bem como o reposicionamento destas. Dentre as classes de produtos naturais que recebem enorme atenção deste campo, destaca-se as chalconas e seus derivados, por possuírem diversas aplicabilidades e terem um scaffold estrutural atraente para modificações estruturais. O objetivo deste trabalho foi a síntese de derivados de chalconas, avaliação do perfil de inibição tumoral frente as linhagens celulares SNB-19 (gliobastoma), PC-3 (próstata), HCT-116 (colon) e HL-60 (leucemia) e a busca por alvos biológicos para os produtos sintetizados, com a finalidade de aplicação do processo de docking molecular. Foram sintetizados 7 compostos com rendimentos variando entre 25% a 43%, onde 5 destes não foram publicados (M1, M4, M5, M6 e M7). As imino chalconas sintetizadas foram testadas in vitro frente as quatro linhagens celulares de câncer apresentando perfil de inibição acima de 75% para todas as linhagens com destaque para a linhagem HL-60 onde todos os compostos apresentaram perfil de inibição acima de 99%. O composto M4 apresentou o menor valor de IC50, 5,5 µM, para a linhagem HL-60. A identificação dos alvos moleculares foi realizada através da plataforma PharmMapper, onde foram identificados dois possíveis alvos, sendo estes as proteínas DAPK3 e CDK2. O processo de docking foi validado utilizando o redcoking dos ligantes de co-cristalização, com os parâmetros definidos previamente, onde demonstrou-se a validade do processo, constatando um valor de desvio quadrático médio (RMSD) próximo aos dos dados cristalográficos, ambos menores que 2 Å, onde o valor encontrado para CDK2 foi de 0,099 Å. Os resultados de docking indicam que as imino-chalconas obtiveram uma maior afinidade para a proteína CDK2, onde o composto M4 apresentou o melhor valor de afinidade (-10,0 Kcal/mol), interagindo com alguns resíduos chaves da enzima CDK2 por ligação hidrogênio com Leu83 e π-ânion com Asp145. O perfil ADME mostra que as imino-chalconas possuem boa absorção gastrointestinal, com exceção aos compostos M1 e M3. Os compostos inibem a CYP3A4, com exceção de M1, além de serem substrados da glicoproteína-p (Pg-p), menos M2, indicando que é necessária uma otimização das estruturas para melhorar suas propriedades ADME.pt_BR
dc.identifier.citationANJOS, M. M. Síntese, avaliação do potencial antitumoral in vitro e docking molecular de novas imino - chalconas candidatas a inibidoras de CDK2. 2022. 130 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2022.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/11983
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentInstituto de Química - IQ (RG)pt_BR
dc.publisher.initialsUFGpt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Química (IQ)pt_BR
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectImino - chalconaspor
dc.subjectPharmMapperpor
dc.subjectDocking molecularpor
dc.subjectCDK2por
dc.subjectImino-chalconeseng
dc.subjectMolecular dockingeng
dc.subject.cnpqCIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICApt_BR
dc.titleSíntese, avaliação do potencial antitumoral in vitro e docking molecular de novas imino - chalconas candidatas a inibidoras de CDK2pt_BR
dc.title.alternativeSynthesis, evaluation of in vitro antitumor potential and molecular docking of new imino chalcones candidates for CDK2 inhibitorseng
dc.typeTesept_BR

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