Avaliação do perfil metabólico da estavudina através do emprego da bioconversão e da modelagem molecular do citocromo P-450 CYP3A4

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dc.contributor.advisor-co1SABINO, José Ricardo
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/9101677399031185por
dc.contributor.advisor1OLIVEIRA, Valeria de
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6300240031300604por
dc.creatorFREITAS, Lênis Medeiros de
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/3014634060194054por
dc.date.accessioned2014-07-29T16:11:53Z
dc.date.available2010-01-27
dc.date.issued2009-06-26
dc.description.abstractBefore the approval of an active compound, metabolism studies are necessary to ensure its safety, once active metabolites could be synthesized during human biotransformation. The use of eukaryotic microorganisms for the study of drug metabolism has been widely explored, due to its capability of producing metabolites similar to the mammalians, and in silico studies consist in a fast strategy when compared with traditional metabolism studies. In this context, molecular modeling, using docking of molecules of interest in the active site of enzymes involved in drug metabolism, is a useful tool to evaluate the interactions between drug and receptor, because it could predict favorable orientations that could be biotransformated. In this work, sixteen filamentous fungi strains, obtained from collections and isolated from soil in the central Brazil, were evaluated for their capability of the antiretroviral stavudine biotransformation, also complemented by animal metabolism studies and molecular modeling of the most relevant cytochrome P450 isoform of human metabolism: CYP3A4. From the bioconversion experiments, the fungus Cunninghamella elegans ATCC 26169 was capable of metabolize stavudine, forming mammalian metabolites, producing the thymine derivative. Dynamic molecular studies demonstrated that the most probable reactions for stavudine, catalyzed by CYP3A4, involves hydroxylation of methyl group (position C-7) and the double bond epoxidation of the furanic ring, showing the importance of some residues of the active site in this process, like Arg212eng
dc.description.provenanceMade available in DSpace on 2014-07-29T16:11:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao lenis farmacia.pdf: 979538 bytes, checksum: 87e0e8efbc86129446e270aa9e9aa8b5 (MD5) Previous issue date: 2009-06-26eng
dc.description.resumoAntes da aprovação de uma substância ativa, estudos do metabolismo são necessários para garantir sua segurança, uma vez que metabólitos ativos podem ser produzidos durante a biotransformação no organismo humano. O uso de microrganismos eucarióticos para estudos do metabolismo de fármacos tem sido bastante explorado, devido à sua capacidade de produzir metabólitos semelhantes aos de mamíferos, e os estudos in silico consistem em uma estratégia rápida quando comparada com os estudos tradicionais. Dentro deste contexto, a modelagem molecular, utilizando docking de moléculas de interesse no sítio ativo de enzimas envolvidas no metabolismo, é empregada para a avaliação das interações entre o fármaco e a proteína, podendo prever as orientações favoráveis à biotransformação. Neste trabalho, dezesseis cepas de fungos filamentosos, obtidas de coleções e isoladas do Cerrado, foram utilizadas para o estudo do metabolismo do anti-retroviral estavudina, e complementadas pelo estudo do metabolismo animal e pelo emprego da modelagem molecular da isoforma humana de citocromo P-450 mais importante para o metabolismo: CYP3A4. A partir dos experimentos de bioconversão, a cepa Cunninghamella elegans ATCC 26169 foi capaz de biotransformar a estavudina de forma semelhante aos mamíferos, produzindo o derivado timina. Os estudos de dinâmica molecular, por sua vez, demonstraram que as reações mais prováveis para a estavudina, catalisadas pelo CYP3A4, envolvem a hidroxilação da metila (posição C-7) e a epoxidação da dupla ligação pertencente ao anel furânico, evidenciando, ainda, a importância de determinados resíduos do sítio ativo neste processo, como a arginina 212por
dc.formatapplication/pdfpor
dc.identifier.citationFREITAS, Lênis Medeiros de. Evaluation of the metabolic profile of stavudine through the use of bioconversion and molecular modeling of cytochrome P-450 CYP3A4. 2009. 69 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde - Farmácia) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2009.por
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tde/2132
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspor
dc.publisher.countryBRpor
dc.publisher.departmentCiências da Saúde - Farmáciapor
dc.publisher.initialsUFGpor
dc.publisher.programMestrado em Ciências Farmacêuticaspor
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.subjectBiotransformação, microrganismos eucarióticos, modelagem molecular, estavudinapor
dc.subjectBiotransformation, eukaryotic microorganisms, molecular modeling, stavudineeng
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA::FARMACOTECNIApor
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dc.titleAvaliação do perfil metabólico da estavudina através do emprego da bioconversão e da modelagem molecular do citocromo P-450 CYP3A4por
dc.title.alternativeEvaluation of the metabolic profile of stavudine through the use of bioconversion and molecular modeling of cytochrome P-450 CYP3A4eng
dc.typeDissertaçãopor

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