Biotransformação in vitro de novos candidatos a protótipos de fármacos antitumorais N-fenilpirazóis

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dc.contributor.advisor1Oliveira, Valeria de
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6300240031300604eng
dc.contributor.referee1Oliveira, Valéria de
dc.contributor.referee2Vaz, Boniek Gontijo
dc.contributor.referee3Santos, Pierre Alexandre dos
dc.contributor.referee4Menegatti, Ricardo
dc.creatorAraujo, Kelly Carolina Frauzino
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/4275744776508451eng
dc.date.accessioned2017-06-08T13:21:15Z
dc.date.issued2014-02-28
dc.description.abstractThe "Microbial Models of Mammalian Metabolism" represents an alternative to use of animals on metabolism studies. Introduced in the 70s this model, also called biotranformation, has several advantages for their application as low cost, reduction of animals for experimentation and and higher number and range of metabolites produced. 1-(4-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)ethanone (LQFM030) and 4-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-4-il)methyl)piperazin-1-ethyl carboxylate (LQFM018) compounds were synthesized by molecular simplification of a series of compounds with chronic myeloid leukemia antiproliferative activity already described, the Nutlins prototypes. This study aims to produce a probable human metabolites of LQFM 030 and LQFM 018 by microbial biotranformation with filamentous fungi. To do so, analytical methodologies were developed by thin layer chromatography and high performance liquid chromatography in order to monitor metabolites production. After perform a screening of tem microorganisms Mortierella isabellina NRRL 1757 strain was selected to obtain metabolites on a larger scale. Incubations were carried out with 100 mL of glucose culture medium in each flask . At the end of incubation (96 h) extraction and purification of possible metabolites was performed . In an independent assay with LQFM 030, ketoconazole (10, 20 and 30 mg) was added to inhibit P450 cytochrome . In another test 1 mL of ethanol was added every 24 hours to induce cytochrome totaling 96 hours of incubation. To evaluate the best time to finalize incubation , an experiment was conducted in 168 hours with different concentrations of the substrate, 0.25 mg / mL and 50 mg / mL. A possible role of CYP 3A was evidenced by the inhibition caused by ketoconazole addition, that can inhibit the formation of N-oxide metabolite in LQFM 030 biotransformation. Ethanol addition does not induce LQFM 030-N-oxide production, but was able to induce other metabolites formation. The best time to end LQFM 030 incubation was defined as 168 hours and 0.25 mg/mL concentration.eng
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dc.description.resumoO “Modelo Microbiano do Metabolismo Animal”, pode representar uma alternativa ao uso de animais nos estudos de metabolismo de novos candidatos a fármacos. Introduzido nos anos 70, este modelo, também denominado de biotransformação, apresenta várias vantagens para a sua aplicação como o baixo custo, a redução da utilização de animais de experimentação e maior quantidade e variedade de metabólitos produzidos. Os compostos 1-(4-((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)etanona (LQFM 030) e 4-((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-carboxilato de etila (LQFM 018) foram sintetizados a partir da simplificação molecular de uma série de compostos com atividade antiproliferativa frente à leucemia mielóide crônica já descrita, os protótipos Nutlins. O presente estudo objetivou a produção de prováveis metabólitos humanos do LQFM 030 e LQFM 018 através de biotransformação microbiana com fungos filamentosos. Para isso, foram desenvolvidas metodologias analíticas por cromatografia em camada delgada e cromatografia líquida de alta eficiência, a fim de se monitorar a produção dos metabólitos. Após seleção dentre dez microrganismos a cepa Mortierella isabellina NRRL 1757 foi escolhida para obtenção de metabólitos em maior escala. A incubação foi realizada com 100 mL de meio de cultura de glicose, em cada Erlenmeyer. Ao término da incubação (96 horas) foi realizada a extração e purificação dos possíveis metabólitos. Em um ensaio independente foi adicionado cetoconazol (10, 20 e 30 mg) ao meio contendo LQFM 030 com o objetivo de inibir o citocromo P450. Em outra etapa foi adicionado 1 mL de etanol a cada 24 horas para induzir o citocromo, totalizando 96 horas de incubação. Para avaliar a melhor cinética reacional, um experimento foi conduzido em 168 horas, com diferentes concentrações do substrato, 0,25 mg/mL e 50 mg/mL. A biotransformação do LQFM 030 e do LQFM 018 produziu seus respectivos N-óxidos, caracterizados por RMN 1H e 13C e EM. Uma provável participação da CYP 3A foi evidenciada através da inibição causada pela adição de cetoconazol capaz de inibir a formação do metabólito N-óxido na biotransformação do LQFM 030. A adição de etanol não induziu a produção do LQFM 030-N-óxido, contudo foi capaz de induzir a formação de outros metabólitos. O melhor tempo para término da incubação do LQFM 030 foi definido como 168 hrs e 0,25 mg/mL de concentração.eng
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESeng
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationARAUJO, K. C. F. Biotransformação in vitro de novos candidatos a protótipos de fármacos antitumorais N-fenilpirazóis. 2014. 110 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2014.eng
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/7432
dc.languageporeng
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáseng
dc.publisher.countryBrasileng
dc.publisher.departmentFaculdade Farmácia - FF (RG)eng
dc.publisher.initialsUFGeng
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF)eng
dc.rightsAcesso Aberto
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectBiotranformaçãopor
dc.subjectMortierella isabellinapor
dc.subjectLQFM 030por
dc.subjectLQFM 018por
dc.subjectN-oxidaçãopor
dc.subjectBiotranformationeng
dc.subjectMortierella isabellinaeng
dc.subjectLQFM 030eng
dc.subjectLQFM 018eng
dc.subjectN-oxidationeng
dc.subject.cnpqFARMACIA::ANALISE E CONTROLE E MEDICAMENTOSeng
dc.titleBiotransformação in vitro de novos candidatos a protótipos de fármacos antitumorais N-fenilpirazóiseng
dc.title.alternativeIn vitro biotransformation of novel N-phenylpyrazole antitumor drug prototypeeng
dc.typeDissertaçãoeng

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Mestrado em Ciências Farmacêuticas (FF)