Abordagens para análise de n-nitrosaminas em medicamentos utilizando DPX-LC-MS e DART-MS
dc.contributor.advisor1 | Chaves, Andréa Rodrigues | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/6064014965252121 | |
dc.contributor.referee1 | Chaves, Andréa Rodrigues | |
dc.contributor.referee2 | Coltro, Wendell Karlos Tomazelli | |
dc.contributor.referee3 | Freitas, Carla Santos de | |
dc.creator | Batista Junior, Almir Custodio | |
dc.creator.Lattes | https://lattes.cnpq.br/5151229570543993 | |
dc.date.accessioned | 2024-11-25T15:37:18Z | |
dc.date.available | 2024-11-25T15:37:18Z | |
dc.date.issued | 2023-12-19 | |
dc.description.abstract | N-Nitrosamines (NAs) are molecules characterized by a deprotonated amine group linked to a nitroso group, usually formed through the reaction of secondary or tertiary amines with nitrosating agents. NAs are commonly found as impurities in various products, such as processed foods and cosmetics. These molecules are the subject of study due to their potential mutagenic and carcinogenic properties. In 2018, NAs were discovered in medicines containing the active ingredient valsartan. In sartan medicines, the occurrence of NAs was initially linked to the synthesis of the active pharmaceutical ingredient (API), as the reaction medium may contain precursor amines for NAs, as well as a nitrosating agent. Through more in-depth studies, it has been confirmed that the degradation of the API or its interaction with the packaging material could lead to the formation of NAs. These discoveries prompted global regulatory agencies to establish guiding principles regarding the presence and maximum allowable concentrations of these molecules in such medicines. Aiming to assess the content of NAs in medicines, efficient and sensitive analytical methods have been developed. The challenge in analyzing NAs in medicines lies in the low concentration of these analytes, as they are found in this matrix in the order of ng of N-nitrosamine per mg of the medicines. The literature presents various chromatographic methods coupled with mass spectrometry (MS) applied in such analyses. Both liquid chromatography (LC) and gas chromatography (GC) techniques provide sensitive and selective methods for the analysis of NAs in medicines. However, LC methods have advantages over GC as it allows the analysis of thermally unstable and non-volatile compounds. Due to the presence of the API in the sample and the low concentration of these impurities, the determination of NAs can be compromised by various factors, such as matrix effects, carryover effects, and the compromise and contamination of the LC-MS system. Thus, the sample preparation step proves to be important, aiming at the extraction, purification, and pre-concentration of NAs. Additionally, advances in mass spectrometry have led to the development of ambient ionization techniques designed to analyze samples that are either unprocessed or minimally modified in their native environment. These techniques enable the analysis of samples in situ, often in a non-destructive manner. Another important factor currently is the adaptation of analysis protocols with sustainable principles advocated by green chemistry, which aim to reduce the use of solvents and samples, minimize risks, decrease energy consumption, and reduce waste generation. Therefore, the present study introduces new approaches to the analysis of NAs in medicines that have not yet been explored in the literature. Chapter I demonstrates the use of a miniaturized sample preparation technique for the separation and pre-concentration of NAs in medicines followed by LC-MS analysis. Conversely, Chapter II presents the application of an ambient ionization technique coupled with mass spectrometry for the assessment and quantification of NAs in medicines. | eng |
dc.description.resumo | As N-nitrosaminas (NAs) são moléculas caracterizadas por um grupo amina desprotonado ligado a um grupo nitroso, geralmente formadas pela reação de amigas secundárias ou terciárias com agentes nitrosantes. As NAs são geralmente encontradas como impurezas em uma série de produtos, como alimentos processados e cosméticos. Essas moléculas são alvo de estudo visto seu potencial mutagênico e carcinogênico. Em 2018 as NAs foram encontradas em medicamentos contendo o princípio ativo valsartana. Em medicamentos sartana, a ocorrência das NAs foi inicialmente atrelada à síntese do insumo farmacêutico ativo (IFA), uma vez que o meio reacional pode haver aminas precursoras das NAs, bem como um agente nitrosante. Com estudos mais aprofundados, foi comprovado que a degradação do IFA ou sua interação de IFAs com a embalagem poderiam levar a formação das NAs. Isso levou agências reguladoras mundiais a estabelecerem diretrizes norteadoras sobre a presença e as concentrações máxima permitida destas moléculas nesses medicamentos. Frente a necessidade de avaliar o teor de NAs em medicamentos, métodos analíticos eficientes e sensíveis têm sido desenvolvidos. O desafio de analisar NAs em medicamentos reside na baixa concentração que esses analitos, uma vez que são encontrados nessa matriz na ordem de ng de N-nitrosamina por mg do medicamento. A literatura apresenta diversos métodos cromatográficos acoplados à espectrometria de massas (mass spectrometry - MS) aplicados em tais análises. Tanto a cromatografia líquida (liquid chromatographic - LC) quanto a cromatografia gasosa (gas chromatographic - GC) se apresentam como métodos sensíveis e seletivos para análise de NAs em medicamentos. Contudo, métodos de LC apresentam vantagens frente a GC para análises de NAs por permitir a análise de compostos termicamente instáveis e não voláteis. Devido à presença do IFA na amostra e a baixa concentração dessas impurezas, a determinação de NAs pode ser comprometida por diversos fatores, como o efeito matriz, efeitos de carryover e o comprometimento do sistema LC-MS. Assim, a etapa de preparo de amostra se mostra importante, visando a extração, purificação e pré-concentração do analito. Além disso, avanços na espectrometria de massas levaram ao desenvolvimento das técnicas de ionização ambiente que apresentam propósito de analisar amostras não processadas ou minimamente modificadas em seu ambiente nativo. Tais técnicas permitem análise de amostras in situ, e muitas vezes de forma não destrutível. Outro fator importante atualmente é a adequação de protocolos de análise com princípios sustentáveis, postulados pela química verde, que visam a redução do uso de solventes e amostra, redução do risco, redução energética e redução de resíduos. Assim, o presente estudo apresenta novas abordagens para análise de NAs em medicamentos ainda não exploradas pela literatura. O capítulo I demonstra o uso de uma técnica miniaturizada de preparo de amostra para separação e pré-concentração de NAs presentes em medicamentos para análise por LC-MS. Já o capítulo II apresenta a aplicação de uma técnica de ionização ambiente acoplada a espectrometria de massas para avaliação e quantificação de NAs em medicamentos. | |
dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | |
dc.identifier.citation | BATISTA JUNIOR, A. C. Abordagens para análise de n-nitrosaminas em medicamentos utilizando DPX-LC-MS e DART-MS. 2023. 116 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Instituto de Química, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2023. | |
dc.identifier.uri | http://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/13679 | |
dc.language | por | |
dc.publisher | Universidade Federal de Goiás | |
dc.publisher.country | Brasil | |
dc.publisher.department | Instituto de Química - IQ (RMG) | |
dc.publisher.initials | UFG | |
dc.publisher.program | Programa de Pós-graduação em Química (IQ) | |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International | en |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
dc.subject | N-Nitrosaminas | por |
dc.subject | Preparo de amostra | por |
dc.subject | Ionização ambiente | por |
dc.subject | Cromatografia líquida | por |
dc.subject | Espectrometria de massas | por |
dc.subject | N-Nitrosamines | eng |
dc.subject | Sample preparation | eng |
dc.subject | Ambient Ionization | eng |
dc.subject | Liquid chromatography | eng |
dc.subject | Mass spectrometry | eng |
dc.subject.cnpq | CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA | |
dc.title | Abordagens para análise de n-nitrosaminas em medicamentos utilizando DPX-LC-MS e DART-MS | |
dc.title.alternative | Approaches for analyzing n-nitrosamines in pharmaceuticals using DPX-LC-MS and DART-MS | eng |
dc.type | Dissertação |
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