Identificação proteômica de alterações metabólicas em Paracoccidioides brasiliensis induzidas por derivado de chalcona

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dc.contributor.advisor-co1Silva, Kleber Santiago Freitas e
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/3813868830071259pt_BR
dc.contributor.advisor1Pereira, Maristela
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/1345781867765758pt_BR
dc.contributor.referee1Pereira, Maristela
dc.contributor.referee2Curcio, Juliana Santana de
dc.contributor.referee3Soares, Célia Maria de Almeida
dc.creatorCarvalho Júnior, Marcos Antonio Batista de
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/1104307184099700pt_BR
dc.date.accessioned2021-11-18T11:58:48Z
dc.date.available2021-11-18T11:58:48Z
dc.date.issued2021-09-30
dc.description.abstractParacoccidioidomycosis is one of the most important systemic mycoses in Latin America. The infection occurs through the inhalation of fungal propagules belonging to Paracoccidioides genus that are present in soils, being largely associated with the contamination of rural workers, who are constantly exposed to this potentially contaminated material. Even more than a century after its discovery, the treatment of this infection with the currently available antifungal arsenal still represents a challenge, due to the long treatment time required, as well as the high toxicity of the drugs used. These questions highlight the need for research to develop and characterize new compounds with the potential to inhibit the growth of these microorganisms. In this sense, a class of molecules called chalcones has shown great versatility for demonstrating broad biological properties, including antifungal activity among them. Through a virtual screening methodology, a chalcone derivative named compound 3 was identified by our group as a promising inhibitor of Paracoccidioides spp. Thus, in order to understand the mode of action of compound 3, we applied a proteomic approach to identify the induced and repressed proteins of P. brasiliensis in the presence of compound 3. In addition, validation assays were performed on the results found. The analysis indicated that the compound can cause an imbalance in the fungal energy homeostasis by reducing the activity of the glycolytic pathway, beta-oxidation and citric acid cycle. In vitro validations also demonstrated that reactive oxygen species accumulate within the cells during exposure to compound 3, which can destabilize cellular components such as the plasma membrane. The molecular docking assay between compound 3 and the enzyme dihydropteroate synthase, which had its expression induced after the treatment, suggest that compound 3 may act as an inhibitor of this protein, impairing the folate biosynthesis that participates as a cofactor in synthesis of nucleotides and some amino acids. Therefore, these data support the efficiency of compound 3 in producing imbalances in key pathways for the P. brasiliensis' metabolic maintenance, contributing to its antifungal role.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2021-11-17T16:15:19Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Marcos Antonio Batista de Carvalho Júnior - 2021.pdf: 2886739 bytes, checksum: 5cf3ba5acd32cdf4302025809981558b (MD5) license_rdf: 805 bytes, checksum: 4460e5956bc1d1639be9ae6146a50347 (MD5)en
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dc.description.resumoA paracoccidioidomicose é uma das mais importantes micoses sistêmicas na América latina. Ela ocorre a partir da inalação de propágulos dos fungos do gênero Paracoccidioides presentes nos solos, estando geralmente associada à contaminação de trabalhadores rurais, os quais são constantemente expostos a manipulação deste material potencialmente contaminado. Mesmo mais de um século após o seu descobrimento, o tratamento dessa infecção com o arsenal antifúngico atualmente disponível ainda representa um desafio, devido ao longo tempo de tratamento necessário, bem como à alta toxicidade dos medicamentos utilizados. Essas questões evidenciam a necessidade de pesquisas de desenvolvimento e caracterização de novos compostos com potencial para inibir o crescimento desses microrganismos. Nesse sentido, uma classe de moléculas denominadas chalconas, tem apresentado grande versatilidade por demonstrarem amplas propriedades biológicas, incluindo entre elas a atividade antifúngica. Através de uma metodologia de triagem virtual, um derivado chalcona nomeado de composto 3 foi identificado pelo nosso grupo como uma promissora molécula inibidora de Paracoccidioides spp. Dessa forma, com o objetivo de compreender o modo de ação do composto 3, utilizamos uma abordagem proteômica afim de identificar as proteínas induzidas e reprimidas de P. brasiliensis na presença do composto 3. Em adição, foram realizados ensaios de validação dos resultados encontrados. As análises indicaram que o composto 3 pode provocar um desequilíbrio na homeostase energética do fungo pela redução da atividade da via glicolítica, da beta-oxidação e do ciclo do ácido cítrico. As validações in vitro também demonstraram que espécies reativas de oxigênio se acumulam dentro das células durante a exposição ao composto 3, o que pode desestabilizar componentes celulares como a membrana plasmática. Em última análise, o ensaio de ancoragem molecular entre o composto 3 e a enzima diidropteroato sintase, que teve sua expressão induzida após o tratamento, sugere que o composto 3 possa atuar como um inibidor dessa proteína, prejudicando a síntese de folato que participa como cofator na biossíntese de nucleotídeos e alguns aminoácidos. Portanto, os dados suportam a eficiência do composto 3 em produzir desequilíbrios em vias chave para a manutenção metabólica do organismo, contribuindo para o seu papel antifúngico.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpt_BR
dc.identifier.citationCARVALHO JÚNIOR, M. A. B. Identificação proteômica de alterações metabólicas em Paracoccidioides brasiliensis induzidas por derivado de chalcona. 2021. 95 f. Dissertação (Mestrado em Genética e Biologia Molecular) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2021.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/11754
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentInstituto de Ciências Biológicas - ICB (RG)pt_BR
dc.publisher.initialsUFGpt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular (ICB)pt_BR
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectChalconapor
dc.subjectAntifungopor
dc.subjectParacoccidioides brasiliensispor
dc.subjectProteômicapor
dc.subjectAncoragem molecularpor
dc.subjectChalconeeng
dc.subjectAntifungaleng
dc.subjectParacoccidioides brasiliensiseng
dc.subjectProteomiceng
dc.subjectMolecular dockingeng
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICApt_BR
dc.titleIdentificação proteômica de alterações metabólicas em Paracoccidioides brasiliensis induzidas por derivado de chalconapt_BR
dc.title.alternativeProteomic identification of metabolic changes in Paracoccidioides brasiliensis induced by chalcone derivativeeng
dc.typeDissertaçãopt_BR

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