Desenvolvimento de novos sais do fármaco adifenina com estabilidade física e química aprimoradas, avaliação da biodisponibilidade e estudos de estabilidade físico-química em formulação

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dc.contributor.advisor1Oliveira, Cecília Maria Alves de
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/3152041311943092pt_BR
dc.contributor.referee1Oliveira, Cecília Maria Alves de
dc.contributor.referee2Doriguetto, Antônio Carlos
dc.contributor.referee3Carvalho, Jesiel Freitas
dc.contributor.referee4Gomes, Danielle Cangussu de Castro
dc.contributor.referee5Kato, Lucília
dc.creatorRibeiro, Thiago de Freitas
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/4825958781548091pt_BR
dc.date.accessioned2023-05-15T12:16:17Z
dc.date.available2023-05-15T12:16:17Z
dc.date.issued2022-06-23
dc.description.abstractHere we have solved the adiphenine solid-state hygroscopicity problem through the preparation of stable, non-hygroscopic multi component crystal forms thereof. Two new salts of adiphenine were designed by recognition of intermolecular interactions patterns in the Cambridge Structural Database (CSD) and pKa rules. Some conformants, Generically Recognized as Safe (GRAS), namely malic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid and oxalic acid, were selected for the synthesis of monobasic salts with an adiphenine base, and they had a favorable result in this two synthesis step, namely, are the citrate and oxalate salts. Crystal structure elucidation reveals that adiphenine adopts different conformations in our salts and in the literature hydrochloride one, which is related to different intermolecular arrays. The adiphenine hydrochloride exhibits a classical high hygroscopicity behavior, which retains water fast from 50% of relative humidity (RH), increasing up to 22% of its initial mass in 90% of RH and a net mass gain of 5% at the end of the desorption cycle (RH = 0%). In the dynamic vapor sorption(DVS) analysis, it was verified that adiphenine citrate and adiphenine oxalate starts to incorporate water slowly from 50% and 70% of relative humidity (RH), increasing up to 3.2% and 2.6% of their initial masses in 90% of RH, respectively. At the end of the desorption cycle (RH = 0%), the samples retained only 0.12% and 0.08% of water relative to their initial masses. Notably, both carboxylic acid salts had similar solubility as a function of medium pH, while the hydrochloride one was more soluble than them by factors ranging from 6.7 (relative to citrate in pH 1.2) to 28.2 (relative to oxalate in pH 4.5). Nevertheless, them pharmacokinetic parameters of adiphenine after oral administration of the capsules containing the salt forms did not reflect these solubility differences, since all adiphenine salt forms can be considered highly soluble drugs according to Biopharmaceutics Classification System (dose/solubility ratio <250mL). It was observed that the rats treated with capsules containing adiphenine hydrochoridrate had an increase in AUC0-∞ (1537 vs 914 vs 991 min μg mL-1 ) compared with rats treated with adiphenine citrate and oxalate capsules, respectively, even though the same Tmáx (48 min) was observed. The dosage tuning can bring the bioavailability of our salts into that of the hydrochloride salt, with the advantage of non-hygroscopicity and higher chemical stability. The study stability was also carried out in a known formulation and the result obtained confirmed that the new adiphenine salts are more stable when exposed to stress conditions. The evaluation of the stability of the adiphenine salts in the formulation was carried out in such a way that it was possible to assess whether the adiphenine salts would withstand certain stress conditions in the salt form and after being incorporated into the formulation. Under photolytic and humid thermal stress conditions, the stability of the new adiphenine salts is remarkable, since the content obtained did not show a sharp drop, in addition, the main adiphenine degrading agent did not show a high % when compared to commercially available salt. We highlight, in isolated active pharmaceutical ingredients, the degradation between the commercially available salt and the new salts is similar with degradation lower than 1.6% when exposed to wet thermal and photolytic conditions. However, when active ingredients are incorporated into a formulation, the difference in the degradation process is clear. Since the commercially available salt degraded 9.5% in the thermal condition and 2.5% in the photolytic condition in variation the new salts of adiphenine citrate and oxalate degraded 1% and 1.9% in the thermal condition and 0.7% and 1.0% in the photolytic condition, respectivelyeng
dc.description.provenanceSubmitted by Dayane Basílio (dayanebasilio@ufg.br) on 2023-05-12T13:40:38Z No. of bitstreams: 2 Tese - Thiago de Freitas Ribeiro - 2022.pdf: 6975025 bytes, checksum: 4da99f3f31feed38258dbf219cd421e5 (MD5) license_rdf: 805 bytes, checksum: 4460e5956bc1d1639be9ae6146a50347 (MD5)en
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dc.description.resumoNesse trabalho, melhoramos o desempenho da adifenina através da preparação de duas outras formas cristalinas multicomponentes estáveis e não higroscópicas. Dois novos sais de adifenina foram projetados pelo reconhecimento de padrões de interações intermoleculares, utilizandose as regras do Cambridge Structural Database (CSD) e valores de pKa. Alguns conformadores, Genericamente Reconhecidos como Seguros (GRAS), como ácido málico, ácido fumárico, ácidoláctico, ácido cítrico e ácido oxálico, foram selecionados para síntese de sais monobásicos com a base adifenina, sendo que dois deles mostraram resultado favorável para a síntese dos sais de citrato e oxalato. A elucidação da estrutura cristalina revelou que a adifenina adota diferentes conformações nos sais sintetizados, o que está relacionado a diferentes arranjos intermoleculares. O cloridrato de adifenina apresenta um comportamento clássico de alta higroscopicidade, que retém água rapidamente a partir de 50% de umidade relativa (UR), aumentando até 22% de sua massa inicial em 90% de UR e um ganho de massa líquida de 5% na final do ciclo de dessorção (RH = 0%). Na análise de sorção dinâmica de vapor (DVS), verificou-se que o citrato de adifenina e o oxalato de adifenina passam a incorporar água lentamente a partir de 50% e 70% da umidade relativa (UR), aumentando até 3,2% e 2,6% de suas massas iniciais em 90% de UR, respectivamente. Ao final do ciclo de dessorção (UR = 0%), as amostras retiveram apenas 0,12% e 0,08% de água em relação assuas massas iniciais. Notavelmente, ambos os sais sintetizados apresentaram solubilidade semelhante em função do pH médio, enquanto o cloridrato foi mais solúvel que eles por fatores que variaram de 6,7 (em relação ao citrato em pH 1,2) a 28,2 (em relação ao oxalato em pH 4,5). No entanto, os parâmetros farmacocinéticos da adifenina após a administração oral das cápsulas contendo as formas de sal não refletiram essas diferenças de solubilidade, uma vez que todas as formas de sal de adifenina podem ser consideradas drogas altamente solúveis de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) (relação dose/solubilidade <250 mL). Nas análises in vivo os ratos tratados com cápsulas contendo cloridrato de adifenina tiveram um aumento na AUC0-∞ (1537 vs 914 vs 991 min μg mL-1 ) em comparação com ratos tratados com cápsulas de citrato de adifenina e oxalato, respectivamente, embora o mesmo Tmáx (48 min) tenha sido observado. O ajuste de dosagem pode trazer a biodisponibilidade dos novos sais para a do sal cloridrato, com a vantagem de não higroscopicidade e maior estabilidade química. A avaliação da estabilidade dos sais de adifenina em formulação foi conduzida de forma a avaliar se os sais de adifenina eram estáveis em certas condições de estresse e mesmo depois de incorporado na formulação. Nas condições de estresse fotolítica e térmica úmida é notável a estabilidade dos novos sais, uma vez que, o teor obtido não apresentou uma queda acentuada, além disso, o principal degradante da adifenina não se formou em quantidades compatíveis quando comparado com sal comercialmente disponível. Destacamos que nos insumos farmacêuticos ativos isolados a degradação entre o sal comercialmente disponível e os novos sais é semelhante com degradação menor que 1,6% quando exposto as condições térmica úmida e fotolítica. No entanto, quando os insumos ativos são incorporados à formulação a diferença no processo de degradação é nítida. O sal comercialmente disponível degradou 9,5% na condição térmica úmida e 2,5% na condição fotolítica, em contrapartida, os novos sais de citrato de adifenina e oxalato degradaram 1,0% e 1,9% na condição térmica úmida e 0,7% e 1,0% na condição fotolítica, respectivamente.pt_BR
dc.identifier.citationOLIVEIRA, C. M. A. Desenvolvimento de novos sais do fármaco adifenina com estabilidade física e química aprimoradas, avaliação da biodisponibilidade e estudos de estabilidade físico-química em formulação. 2022. 92 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2022.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/12840
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentInstituto de Química - IQ (RMG)pt_BR
dc.publisher.initialsUFGpt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Química (IQ)pt_BR
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectAdifeninapor
dc.subjectBiodisponibilidadepor
dc.subjectEstabilidadepor
dc.subjectHigroscopicidade e medicamentospor
dc.subjectAdiphenineeng
dc.subjectBioavailabilityeng
dc.subjectStabilityeng
dc.subjectHygroscopicity and drugeng
dc.subject.cnpqCIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ANALITICA::ANALISE DE TRACOS E QUIMICA AMBIENTALpt_BR
dc.titleDesenvolvimento de novos sais do fármaco adifenina com estabilidade física e química aprimoradas, avaliação da biodisponibilidade e estudos de estabilidade físico-química em formulaçãopt_BR
dc.title.alternativeDevelopment of new salts of the drug adifenin with improved physical and chemical stability, evaluation of bioavailability and studies of physical and chemical stability in formulationeng
dc.typeTesept_BR

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