Planejamento, síntese guiada por QSAR, avaliação biológica e modelagem molecular de chalconas com atividade antituberculose

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dc.contributor.advisor-co1Oliveira, Guilherme Roberto de
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/8239498431579015eng
dc.contributor.advisor1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/2018317447324228eng
dc.contributor.referee1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.referee2Emery, Flávio da Silva
dc.contributor.referee3Lião, Luciano Morais
dc.contributor.referee4Romeiro, Luiz Antônio Soares
dc.contributor.referee5Oliveira, Valéria de
dc.creatorGomes, Marcelo do Nascimento
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/2777083849019395eng
dc.date.accessioned2017-05-26T14:53:49Z
dc.date.issued2017-04-06
dc.description.abstractIn view of the current panorama of tuberculosis (TB) pandemic in the world, aggravated by co-infection with the HIV virus and the emergence of resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (M. tb.), The research and discovery of new Anti-TB drugs. The present work aimed at the planning, synthesis and biological evaluation of new compounds with anti-TB activity, candidates for TB drugs. Structure and activity relationship (SAR) studies were developed using Matched Pair Molecular Analysis (MMPA) and binary models of quantitative relations between structure and activity (QSAR) using a combination of molecular fingerprints and machine learning methods. Bioisosteric replacement were proposed to plan new aryl and heteroaryl chalcones using the information obtained from SAR and QSAR analyses. Thirty-three compounds were selected by the consensus QSAR model for the synthesis. These compounds were synthesized and their structures confirmed by infrared (IR), hydrogen nuclear magnetic resonance (1H NMR) and carbon (13C NMR) spectroscopic methods and mass spectrometry (MS). Compounds which showed high purity (≥95% in HPLC) were tested against strains of M. tb. H37Rv (sensitive) and resistant to rifampicin (RMP) or isoniazid (INH). In addition, they were also tested in mammalian cell cytotoxicity assays and activity spectrum. We identified 22 hits with anti-TB activity, with minimum inhibitory concentration (MIC) in M. tb. H37Rv in aerobic conditions (MABA) <10 μM. Of these, 12 compounds exhibited potent M. tb. replication activity on nanomolar scale, with MIC values in MABA <1 μM and in micromolar under anaerobic conditions (LORA) with MIC <10 μM. In addition, these compounds also showed potent inhibitory activity against monoresistant strains at RMP or INH (MIC <1 μM and MIC <10 μM, respectively). Hits also demonstrated low cytotoxicity in mammalian cells (Vero cells) and selectivity index between 11 and 545 for M. tb. The same selectivity was verified in the activity spectrum assay against four commensal strains and six strains of non-tuberculosis mycobacteria (NTMs), in which the compounds presented broad spectrum against the NTMs strains. These results demonstrated that the combination of in silico strategies for the design of aryl and heteroaryl chalcones was efficient in identifying new compounds that proved to be potent, selective and promising candidates for prototypes of anti-TB drugs.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2017-05-26T11:41:13Z No. of bitstreams: 2 Tese - Marcelo do Nascimento Gomes - 2017.pdf: 17453741 bytes, checksum: 2207111e32956fbf831d9eedf261a49e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.description.resumoFace ao panorama atual da pandemia de tuberculose (TB) no mundo, agravado pela co-infecção com o vírus HIV e o surgimento de cepas de Mycobacterium tuberculosis (M. tb.) resistentes aos fármacos utilizados, é urgente a pesquisa e descoberta de novos fármacos anti-TB. O presente trabalho objetivou o planejamento, a síntese e avaliação biológica de novos compostos com atividade anti-TB, candidatos a fármacos para TB. Foram desenvolvidos estudos de relação entre estrutura e atividade (SAR) utilizando o método Matched Pair Molecular Analysis (MMPA) e modelos binários de relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR) utilizando combinação de descritores (fingerprints) moleculares e métodos de aprendizado de máquina. Substituições bioisostéricas foram propostas para planejar novas aril e heteroaril chalconas utilizando as informações obtidas nas análises de SAR e QSAR. Trinta e três compostos foram selecionados pelo modelo de QSAR por consenso para a síntese. Estes compostos foram sintetizados e suas estruturas foram confirmadas por métodos espectroscópicos no infravermelho (IV), de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H) e de carbono (RMN de 13C) e espectrometria de massas (EM). Os compostos que apresentaram elevado grau de pureza (≥95% em CLAE) foram testados contra cepas de M. tb. H37Rv (sensíveis) e resistentes a rifampicina (RMP) ou isoniazida (INH). Além disso, também foram testados em ensaios de citotoxicidade em células de mamíferos e espectro de atividade. Foram identificados 22 hits com atividade anti-TB, com concentração inibitória mínima (MIC) em M. tb. H37Rv em ensaios em condições aeróbias (MABA) <10 μM. Destes, 12 compostos exibiram potente atividade na replicação de M. tb em escala nanomolar, com valores de MIC em MABA <1 μM e em micromolar em condições anaeróbias (LORA) com MIC <10 μM. Ademais, esses compostos também apresentaram potente atividade inibitória contra cepas monoresitentes a RMP ou INH (MIC<1 μM e MIC<10 μM, respectivamente). Os hits também demonstraram baixa citotoxicidade em células de mamífero (células Vero) e índice de seletividade entre 11 e 545 para M. tb. A mesma seletividade foi verificada no ensaio de espectro de atividade frente a quatro cepas comensais e seis cepas de micobactérias não-tuberculose (NTMs), em que os compostos apresentaram amplo espectro contra as cepas NTMs. Estes resultados demonstraram que a combinação das estratégias in silico para o planejamento de aril e heteroaril chalconas foi eficiente na identificação de novos compostos que se mostraram potentes, seletivos e promissores candidatos a protótipos de fármacos anti-TB.eng
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEGeng
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationGOMES, M.N. Planejamento, síntese guiada por QSAR, avaliação biológica e modelagem molecular de chalconas com atividade antituberculose. 2017. 230 f. Tese (Doutorado em Inovação Farmacêutica em Rede) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2017.eng
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/7372
dc.languageporeng
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáseng
dc.publisher.countryBrasileng
dc.publisher.departmentFaculdade Farmácia - FF (RG)eng
dc.publisher.initialsUFGeng
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Inovação Farmacêutica em Rede (FF)eng
dc.rightsAcesso Aberto
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectPlanejamento racionalpor
dc.subjectTuberculosepor
dc.subjectQSARpor
dc.subjectNitroeteroaril chalconaspor
dc.subjectSeletividadepor
dc.subjectRational designeng
dc.subjectTuberculosiseng
dc.subjectQSAReng
dc.subjectNitroheteroaryl chaconeseng
dc.subjectSelectivityeng
dc.subject.cnpqCIENCIAS DA SAUDE::FARMACIAeng
dc.titlePlanejamento, síntese guiada por QSAR, avaliação biológica e modelagem molecular de chalconas com atividade antituberculoseeng
dc.title.alternativeDesign, QSAR-driven synthesis, biological evaluation and molecular Modeling of chalcones with antituberculosis activityeng
dc.typeTeseeng

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