Os estágios iniciais do desenvolvimento do zebrafish como modelo alternativo para predizer a toxicidade oral aguda in vivo

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dc.contributor.advisor-co1Valadares, Marize Campos
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6157755243167018pt_BR
dc.contributor.advisor1Oliveira, Gisele Augusto Rodrigues de
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6221735418479539pt_BR
dc.contributor.referee1Oliveira, Danielle Palma de
dc.contributor.referee2Rocha, Matheus Lavorenti
dc.contributor.referee3Ferreira, Monica Valdyrce dos Anjos Lopes
dc.contributor.referee4Alves, Vinícius de Medeiros
dc.contributor.referee5Valadares, Marize Campos
dc.creatorPrado, Lara Barroso Brito
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/4214326598221702pt_BR
dc.date.accessioned2022-10-11T11:46:14Z
dc.date.available2022-10-11T11:46:14Z
dc.date.issued2021-02-11
dc.description.abstractZebrafish (Danio rerio) early-life stages offer a complex and multicellular system integrating various tissues and differentiation processes. In addition, the zebrafish embryos are structurally and functionally similar to vertebrates, including humans. The acute toxicity test with zebrafish embryos and larvae is already worldwide recognized as an alternative model for ecotoxicological assessment, but it is not include in normative of the Council fot the Control of Animal Experimentation (CONCEA), wich recognize the use of alternative methods validated in research activities in Brazil. This organism model can filling the gap between conventional in vitro and in vivo tests for extrapolation of data for humans, the present study aimed to assess the acute toxicity of substances with different Global Harmonization System (GHS) categories using zebrafish early-life stage to determine LC50 values and compared with in vivo (LD50) acute oral toxicity data from literature, in order to generate a model to prediction acute oral toxicity. This prediction model was evaluated by the application of a drug candidate (LQFM 021). Fifteen substances were evaluated by Fish Embryo Acute Toxicity (FET) test (OECD 236). Parameter evaluated was lethal and sublethal effects after 96 h of exposure. A linear regression- model using the log-transformed of the LC50 values and LD50 was generated for the estimated of LD50 from LC50 values. This model resulted in the following equation Log LD50 (mg/kg) = 0.5749 x log LC50 (mg/L) + 1.284. The method domain of application was 53.33% and the R2 was 0,66. Sublethal effects indicate that substances more toxic presented more abnormalities. The DL50 predicted with FET testing LQFM 021, which classified as category 4 in GHS acute oral systemic toxicity assessment, was of 408.52 mg/kg, which also classified as Category 4. In this work, Quantitative Activity-Activity Relationship (QAAR) models were also developed, based on the data obtained in the FET test with zebrafish. This model using seven toxicological descriptors generated statistically predictive models with R2 values ranging from 0.80 to 0.95 and in combination with the Random Forest method it presented the best performance in the prediction of acute oral toxicity in vivo. Therefore, our results suggest that early-life stages of zebrafish could be at least a refinement in the sense of the principles of the 3R’s to predict acute oral toxicity in vivo, being as an intermediary in the preclinical evaluation between in vitro and in vitro.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2022-10-10T11:34:36Z No. of bitstreams: 2 Tese - Lara Barroso Brito Prado - 2021.pdf: 9815570 bytes, checksum: 987614fef2dc13b84d652b4d36853469 (MD5) license_rdf: 805 bytes, checksum: 4460e5956bc1d1639be9ae6146a50347 (MD5)en
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dc.description.resumoO estágio embrio-larval de zebrafish (Danio rerio) oferece um sistema complexo e multicelular que integra vários tecidos e processos de diferenciação. Além disso, os embriões de zebrafish são estrutural e funcionalmente semelhantes aos vertebrados, incluindo os humanos. O teste de toxicidade aguda com embriões e larvas de zebrafish já é uma abordagem alternativa reconhecida mundialmente para a avaliação ecotoxicológica, porém não está incluído nas normativas do Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA), as quais reconhecem o uso de métodos alternativos em atividades de pesquisa validados no Brasil. Considerando que este modelo pode preencher a lacuna entre os testes convencionais in vitro e in vivo para extrapolação de dados para humanos, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a toxicidade aguda de substâncias com diferentes categorias no Sistema Global de Harmonização (GHS), usando o estágio embrio-larval de zebrafish para determinar os valores de CL50 e compará-los com dados in vivo (DL50) da literatura, a fim de gerar um modelo alternativo para predição da toxicidade oral aguda em roedores. Este modelo de predição foi avaliado pela aplicação de um candidato a fármaco (LQFM 021). Para tanto, 15 substâncias foram avaliadas utilizando o Fish Embryo Acute Toxicity (FET) Test (OECD 236). Os parâmetros avaliados foram os efeitos letais e subletais de cada substância e do LQFM 021, após 96 h de exposição. Um modelo de regressão linear usando os valores na escala logarítmica de CL50 e DL50 foi gerado para a estimar a DL50 a partir dos valores CL50 do teste de toxicidade aguda com zebrafish. Este modelo resultou na seguinte equação: Log DL50 (mg/kg) = 0,5749 x log CL50 (mg/L) + 1,284. O domínio de aplicação do método avaliado foi de 53,33% e o valor de R2 foi de 0,66. Em relação aos efeitos subletais, as substâncias categorizadas como mais tóxicas no GHS foram as que apresentaram mais anormalidades no desenvolvimento. A DL50 de predição do protótipo a fármaco LQFM 021, utilizando o teste FET, o qual é classificado como categoria 4 no GHS para toxicidade sistêmica oral aguda, foi de 408,52 mg/kg, ou seja, manteve- se classificado como categoria 4. Nesse trabalho também foi desenvolvido modelos de Relação Quantitativa Atividade-Atividade (QAAR), a partir dos dados obtidos no teste FET com zebrafish. Esse modelo utilizando sete descritores toxicológicos gerou modelos estatisticamente preditivos com valores de R2 variando entre 0,80 a 0,95 e em combinação com o método Random Forest apresentou o melhor desempenho na predição toxicidade oral aguda in vivo. Portanto nossos resultados sugerem que os estágios embrio-larvais de zebrafish poderia ser pelo menos um refinamento no sentido dos princípios de 3R’s para predizer a toxicidade oral aguda in vivo, se apresentando como um intermediário na avaliação pré-clínica entre os ensaios in vitro e in vivo.pt_BR
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqpt_BR
dc.identifier.citationBRITO, L. B. Os estágios iniciais do desenvolvimento do zebrafish como modelo alternativo para predizer a toxicidade oral aguda in vivo. 2021. 91 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2021.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/12366
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentFaculdade de Farmácia - FF (RG)pt_BR
dc.publisher.initialsUFGpt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF)pt_BR
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectZebrafishpor
dc.subjectToxicidade oral agudapor
dc.subjectDL50por
dc.subjectSistema Global de Harmonizaçãopor
dc.subjectQAARpor
dc.subjectZebrafisheng
dc.subjectAcute oral toxicityeng
dc.subjectDL50eng
dc.subjectAlternative-testing methodseng
dc.subjectGlobal Harmonisation Systemeng
dc.subjectQAAReng
dc.subject.cnpqCIENCIAS HUMANAS::FILOSOFIA::ETICApt_BR
dc.titleOs estágios iniciais do desenvolvimento do zebrafish como modelo alternativo para predizer a toxicidade oral aguda in vivopt_BR
dc.title.alternativeZebrafish early-life stage as an alternative model to predict acute oral toxicity in vivoeng
dc.typeTesept_BR

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