Desenvolvimento de modelos de QSAR e planejamento de novos inibidores da enzima dUTPase de Plasmodium falciparum

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dc.contributor.advisor1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/2018317447324228por
dc.contributor.referee1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.referee2Del Cistia, Catarina de Nigris
dc.contributor.referee3Cravo, Pedro Vitor Lemos
dc.creatorNascimento, Marília Nunes do
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/8928442337179258por
dc.date.accessioned2016-01-15T08:54:06Z
dc.date.issued2015-03-03
dc.description.abstractMalaria is a serious endemic disease caused by parasites of the genus Plasmodium, which affects much of the population, especially in tropical and subtropical areas. Currently, drug therapy makes use of artemisinin or its derivatives associated with a second anti-malarial drug. The shortage of new treatments as well as the spread of parasite resistance to drugs currently available, makes urgent the search and discovery of new targets and new antimalarial drugs. The enzyme deoxyuridine triphosphatase (dUTPase) of Plasmodium falciparum plays an important role in maintaining balance between 2'-deoxyuridine 5'-triphosphate (dUTP) and 2'- deoxitimina 5'-triphosphate (dTTP) in order to avoid the erroneous incorporation uracil on the DNA tape. Thus, the enzyme dUTPase is a potential target for the development of new drugs, and has been validated for the organisms Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae and Mycobacterium smegmatis. This study aimed to carry out quantitative studies of the relationship between structure and activity (QSAR) to a series of β-branched nucleoside inhibitors PfdUTPase, in order to generate robust and predictive models to predict compounds activity untested and that may help to elucidate the important structural requirements for the affinity of this class of compounds. For this, there was the hologram QSAR analysis (HQSAR), comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity index analysis (CoMSIA). For studies of CoMFA and CoMSIA were tested two methods of calculation of partial charges, the empirical method Gasteiger-Huckel and the semi-empirical method AM1-BCC. Were also tested three structural alignment strategies based on the binder: maximum common substructure, based on the overlap of molecular volumes, and on the basis of morphological similarities; and a strategy based on the 3D coordinates of the enzymeinhibitor complex (molecular docking). The QSAR models generated showed good robustness and external predictability, showing good power correlation and prediction of affinity. The HQSAR contribution maps and contour maps of the CoMFA and CoMSIA indicated the importance of certain groups for affinity, such as the importance of the presence of at least two of trityl rings that contribute both sterically as hydrophobically to interact with the hydrophobic site of the parasite enzyme, non-existent in the human enzyme. The drug design based on information obtained from 2D and 3D QSAR, generated 121 molecules grouped into 18 clusters. Two hits with approximate power to one of the most active compounds of the series stood out by presenting appropriate physicochemical properties.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-01-14T08:51:05Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Maríilia Nunes do Nascimento - 2015.pdf: 2988580 bytes, checksum: 941d336cea1a51aeb45d97702067875a (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5)eng
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dc.description.resumoA malária é uma doença endêmica grave, causada por parasitos do gênero Plasmodium, que afeta grande parte da população, em especial nas áreas tropicais e subtropicais. Atualmente, o tratamento farmacológico faz uso de artemisinina ou de seus derivados associado a um segundo fármaco antimalárico. A escassez de novos tratamentos assim como a disseminação da resistência do parasito aos fármacos atualmente disponíveis, torna urgente a busca e descoberta de novos alvos e novos fármacos antimaláricos. A enzima deoxiuridina trifosfatase (dUTPase) de Plasmodium falciparum desempenha um papel importante na manutenção do equilíbrio entre 2’-desoxiuridina 5’-trifosfato (dUTP) e 2’-deoxitimina 5’-trifosfato (dTTP), a fim de evitar a incorporação errônea de uracila na fita do DNA. Dessa forma, a enzima dUTPase é um alvo potencial para o desenvolvimento de novos fármacos, e já foi validada para os organismos Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae e Mycobacterium smegmatis. Este trabalho teve como objetivo a realização de estudos quantitativos de relação entre estrutura e atividade (QSAR) para uma série de nucleosídeos β-ramificados inibidores da PfdUTPase, com a finalidade de se gerar modelos robustos e preditivos para predizer a atividade de compostos não testados e que possam auxiliar na elucidação dos requisitos estruturais importantes para a afinidade desta classe de compostos. Para isso, realizou-se a análise de holograma QSAR (HQSAR), análise comparativa de campos moleculares (CoMFA) e a análise comparativa dos índices de similaridade molecular (CoMSIA). Para os estudos de CoMFA e CoMSIA, foram testados dois métodos de cálculo de cargas parciais, o método empírico Gasteiger-Huckel e o método semi-empírico AM1-BCC. Foram também testadas três estratégias de alinhamento estrutural baseadas no ligante: máxima subestrutura comum, baseada na sobreposição de volumes moleculares, e em função da similaridade morfológica; e uma estratégia baseada nas coordenadas 3D do complexo enzima-inibidor (docking molecular). Os modelos de QSAR gerados apresentaram boa robustez e preditividade externa, demostrando bom poder de correlação e predição da afinidade. Os mapas de contribuição de HQSAR e os mapas de contorno do CoMFA e CoMSIA indicaram a importância de determinados grupos para a afinidade, como por exemplo, a importância da presença de ao menos dois anéis tritila que contribuem tanto estericamente como hidrofobicamente para interação com o sítio hidrofóbico da enzima do parasito, inexistente na enzima de humanos. O planejamento de fármacos baseado nas informações obtidas do QSAR 2D e 3D, gerou 121 moléculas agrupadas em 18 clusters. Dois hits com potência aproximada a um dos compostos mais ativos da série se destacaram por apresentar propriedades físico-químicas apropriadas.por
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationNASCIMENTO, M. N. Desenvolvimento de modelos de QSAR e planejamento de novos inibidores da enzima dUTPase de Plasmodium falciparum. 2015. 108 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2015.por
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/5105
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.departmentFaculdade Farmácia - FF (RG)por
dc.publisher.initialsUFGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF)por
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectMaláriapor
dc.subjectPlasmodium falciparumpor
dc.subjectPlanejamento de fármacospor
dc.subjectdUTPasepor
dc.subjectHQSARpor
dc.subjectCoMFApor
dc.subjectCoMSIApor
dc.subjectMalariaeng
dc.subjectPlasmodium falciparumeng
dc.subjectDrug designeng
dc.subjectdUTPaseeng
dc.subjectHQSAReng
dc.subjectCoMFAeng
dc.subjectCoMSIAeng
dc.subject.cnpqCIENCIAS DA SAUDE::FARMACIApor
dc.thumbnail.urlhttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/retrieve/25146/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20-%20Mar%c3%adilia%20Nunes%20do%20Nascimento%20-%202015.pdf.jpg*
dc.titleDesenvolvimento de modelos de QSAR e planejamento de novos inibidores da enzima dUTPase de Plasmodium falciparumpor
dc.title.alternativeDevelopment of QSAR models and design of new plasmodium falciporum dUTase inihibitorseng
dc.typeDissertaçãopor

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