Planejamento de novos candidatos a fármacos tuberculostáticos: modelagem molecular e QSAR

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dc.contributor.advisor1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/2018317447324228por
dc.contributor.referee1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.referee2Guimarães, Freddy Fernandes
dc.contributor.referee3Pasqualoto, Kerly Fernanda Mesquita
dc.creatorBueno, Renata Vieira
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/2564127899614129por
dc.date.accessioned2014-10-09T15:54:05Z
dc.date.issued2013-01-08
dc.description.abstractTuberculosis (TB) is a chronic infectious and contagious disease with high epidemiological rates. The rise of multi- and extensively drug-resistant strains as well as the side effects and the long term treatment become urgent the development of novel therapy options. The enzyme thymidine monophosphate kinase of Mycobacterium tuberculosis (TMPKmt) is essential to DNA synthesis and cell replication. Moreover, this enzyme has unique structural characteristics among TMPKs family, emerging as a potential target to rational design of novel anti-TB agents. The present work had as objective the application of Computer Aided Drug-Design (CADD) strategies, using a set of 109 thymidine analogues inhibitors of TMPKmt selected from the literature, aiming to elucidate the structural features relevant to the biological activity of this set of compounds and generate models able to predict the activity of untested compounds. Methodologies of 2D-QSAR (HQSAR), 3-D-QSAR (CoMFA and CoMSIA), QM/MM docking and bioisosteric fragment replacement were performed for proposing new TMPKmt inhibitors. The final models of HQSAR, CoMFA and CoMSIA exhibit good internal and external consistency, presenting good correlation ability and prediction of biological activity. The HQSAR contribution maps and the contour maps of CoMFA and CoMSIA provided important information about structural features related to affinity, such as the favorable presence of hydrophobic and less bulky substituents on thymine ring and more bulky, electronegative, hydrophilic and hydrogen acceptors on sulfone of naphtosultam ring. Gathering the information provided, it was planned nine new compounds as potential TMPKmt inhibitors, which showed optimized affinity and physicochemical properties.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-10-06T17:04:41Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Renata Vieira Bueno - 2013.pdf: 10302942 bytes, checksum: c2dc51ba669f5ba3c0e30c60904d357d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5)eng
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dc.description.resumoA tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa crônica com altas taxas epidemiológicas. O surgimento de cepas multi- e extensivamente resistentes aos fármacos utilizados bem como os efeitos adversos e a longa duração do tratamento tornam urgente o desenvolvimento de novas opções terapêuticas. A enzima timidina monofosfato quinase de Mycobacterium tuberculosis (TMPKmt) é essencial para a síntese de DNA e replicação celular. Além disso, esta enzima possui características estruturais únicas na família de TMPKs, sendo um alvo potencial para o planejamento racional de novos agentes anti-TB. O presente trabalho objetivou a aplicação de estratégias de planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD), utilizando um conjunto de 109 análogos de timidina inibidores de TMPKmt selecionados da literatura, buscando-se elucidar os requisitos estruturais relevantes à atividade biológica dessa classe de compostos e gerar modelos capazes de prever a atividade de compostos ainda não testados. Utilizou-se metodologias de QSAR-2D (HQSAR), QSAR-3D (CoMFA e CoMSIA), docking QM/MM e substituição bioisostérica de fragmentos para a proposição de novos inibidores da TMPKmt. Os modelos finais de HQSAR, CoMFA e CoMSIA possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição da atividade biológica. Os mapas de contribuição de HQSAR e os mapas de contorno de CoMFA e CoMSIA forneceram informações importantes sobre características estruturais relacionadas à afinidade, tais como a presença de substituintes hidrofóbicos e pouco volumosos no anel timina favorecerem a atividade, assim como a presença de grupos volumosos e com alta densidade eletrônica, hidrofílicos e aceptores de ligação de hidrogênio no grupo sulfona do anel naftosutâmico. Utilizando-se as informações obtidas, planejou-se nove novos compostos como possíveis inibidores de TMPKmt, que apresentaram afinidade e propriedades físico-químicas otimizadas. Estudos de docking evidenciaram que os dois hits mais potentes apresentam interações no sítio ativo da TMPKmt capazes de desestabilizar o processo catalítico entre a enzima e o substrato natural, indicando que os compostos propostos são potenciais inibidores da TMPKmt.por
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpor
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationBUENO, Renata Vieira. Planejamento de novos candidatos a fármacos tuberculostáticos: modelagem molecular e QSAR. 2013. 109 f. Dissertação (Mestrado em Enfermagem) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2013.por
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/3324
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspor
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.departmentFaculdade de Enfermagem - FEN (RG)por
dc.publisher.initialsUFGpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Enfermagem (FEN)por
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectTuberculosepor
dc.subjectPlanejamento de fármacospor
dc.subjectTMPKpor
dc.subjectHQSARpor
dc.subjectCoMFApor
dc.subjectCoMSIApor
dc.subjectDockingpor
dc.subjectTuberculosiseng
dc.subjectDrug designeng
dc.subject.cnpqFARMACIA::FARMACOTECNIApor
dc.thumbnail.urlhttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/retrieve/9901/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20-%20Renata%20Vieira%20Bueno%20-%202013.pdf.jpg*
dc.titlePlanejamento de novos candidatos a fármacos tuberculostáticos: modelagem molecular e QSARpor
dc.title.alternativePlanning of new candidates for tuberculostatic drugs: molecular modeling and QSAReng
dc.typeDissertaçãopor

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