Atividade leishmanicida de três derivados de chalcona e sua associação com a rigidez da membrana avaliada pela espectroscopia de RPE

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dc.contributor.advisor1Alonso, Antonio
dc.contributor.referee1Alonso, Antonio
dc.contributor.referee1Menegatti, Ricardo
dc.contributor.referee1Silva, Kleber Santiago Freitas e
dc.creatorBorges, Ellyêssa do Nascimento
dc.date.accessioned2024-03-05T11:33:49Z
dc.date.available2024-03-05T11:33:49Z
dc.date.issued2023-08-11
dc.description.abstractLeishmaniasis is a neglected tropical disease that affects the world's poorest populations. Currently, therapeutic options have high toxicity, with prolonged therapeutic regimens. Still, the emergence of resistance highlights the need to seek new therapeutic agents. Chalcones are precursors of flavonoid biosynthesis with clinical potential for the treatment of leishmaniasis. Novel chalcone-like compounds, LQFM332 (4), LQFM333 (5), and LQFM341 (6), were synthesized and their activity against Leishmania (L.) amazonensis was evaluated using electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy and assays of cell viability. Compound 4 was synthesized from the molecular hybridization of vanillin (9) and butylated hydroxytoluene (BHT), forming a chalcone scaffold. BHT was replaced by another apocynin to give compound 5, while for compound 6 the Michael acceptor double bond from compound 4 was reduced. For cell viability assays, the IC 50 values for compounds 4, 5, and 6 against the Leishmania parasite were 7, 20, and 16 µM for the promastigote form, and 19, 11, and 1 µM for the amastigote form inside infected macrophages, respectively. EPR spectroscopy of a lipid spin label incorporated into the parasite plasma membrane demonstrated that treatment with these compounds in culture medium causes membrane rigidity in a concentration-dependent manner, owing to oxidative processes. From the IC 50 values with different cell concentrations, the membrane-water partition coefficient (K M/W ) of the compounds could be estimated, as well as their concentrations in the membrane (c m50 ) and in the aqueous culture medium (c w50 ) that reduce antiproliferative activity by 50%. Values for these biophysical parameters were similar to those reported for the antileishmanial drug, miltefosine. K M/W values indicated that the compounds have high affinity for the parasite membrane, with the compound containing the BHT group having the highest affinity. Compound 5, which contained a two 4-hydroxy-3-methoxyphenyl scaffold, showed the highest values of cw50 and cm50 . Compound 6 showed that the reduction of the double bond decreased the membrane affinity and the c w50 value, but maintained the c m50 , demonstrating the same activity as compound 4 for assays with higher concentration of cells. As cytotoxic activities were modulated by effects on the cell membrane, our results suggest that the primary action of the compounds is on the parasite membrane.
dc.description.resumoA leishmaniose é uma doença tropical negligenciada que afeta as populações mais pobres do mundo. Atualmente, as opções terapêuticas possuem alta toxicidade, com regimes terapêuticos prolongados. Ainda, o surgimento de resistência destaca a necessidade de buscar novos agentes terapêuticos. As chalconas são precursoras da biossíntese de flavonoides com potencial clínico para o tratamento da leishmaniose. Novos compostos do tipo chalcona, LQFM332 (4), LQFM333 (5) e LQFM341 (6), foram sintetizados e sua atividade contra Leishmania (L.) amazonensis foi avaliada através da espectroscopia de ressonância paramagnética eletrônica (RPE) e de ensaios de viabilidade celular. O composto 4 foi sintetizado a partir da hibridação molecular de vanilina (9) e hidroxitolueno butilado (BHT), formando uma estrutura de chalcona. O BHT foi substituído por outra apocinina para gerar o composto 5, enquanto para o composto 6 a ligação dupla do aceitador de Michael do composto 4 foi reduzida. Para os ensaios de viabilidade celular, os valores de IC 50 para os compostos 4, 5 e 6 contra o parasita Leishmania foram 7, 20 e 16 µM para a forma promastigota e 19, 11 e 1 µM para a forma amastigota dentro de macrófagos infectados, respectivamente. A espectroscopia de RPE de um marcador de spin lipídico incorporado na membrana plasmática do parasita demonstrou que o tratamento com esses compostos em meio de cultura causa rigidez da membrana de maneira dependente da concentração, devido a processos oxidativos. A partir dos valores de IC 50 com diferentes concentrações celulares, pode-se estimar o coeficiente de partição membrana-água (K M/W ) dos compostos, bem como suas concentrações na membrana (c m50 ) e no meio aquoso (c w50 ) que reduzem a atividade antiproliferativa em 50%. Os valores desses parâmetros biofísicos foram semelhantes aos relatados para o fármaco antileishmania miltefosina (13). Os valores de K M/W indicaram que os compostos possuem alta afinidade pela membrana do parasita, sendo o composto contendo o grupo BHT o de maior afinidade. O composto 5, contendo duas subunidades de 4-hidroxi-3-metoxifenil, apresentou os maiores valores de c w50 e c m50 . O composto 6 mostrou que a redução da dupla ligação diminui a afinidade pela membrana e o valor de cw50 , mas manteve o cm50 , demonstrando a mesma atividade do composto 4 para ensaios com maior concentração de células. Como as atividades citotóxicas foram moduladas por efeitos na membrana celular, os resultados sugerem que a ação primária dos compostos é na membrana do parasita.
dc.identifier.citationBORGES, Ellyêssa Nascimento. Atividade leishmanicida de três derivados de chalcona e sua associação com a rigidez da membrana avaliada pela espectroscopia de RPE. 2023. 50 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2023.
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br//handle/ri/24467
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de Goiás
dc.publisher.countryBrasil
dc.publisher.courseFarmácia (RMG)
dc.publisher.departmentFaculdade de Farmácia - FF (RMG)
dc.publisher.initialsUFG
dc.rightsAcesso Aberto
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectLeishmania
dc.subjectChalcona
dc.subjectFluidez da membrana
dc.subjectRessonância paramagnética eletrônica
dc.subjectLeishmania
dc.subjectChalcone
dc.subjectMembrane fluidity
dc.subjectElectron paramagnetic resonance
dc.titleAtividade leishmanicida de três derivados de chalcona e sua associação com a rigidez da membrana avaliada pela espectroscopia de RPE
dc.title.alternativeAntileishmanial activities of three chalcone derivatives and their association with plasma membrane rigidity as assessed by EPR spectroscopy
dc.typeTrabalho de conclusão de curso de graduação (TCCG)

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