Monitoração terapêutica do bussulfano oral, após uso de dose teste e durante condicionamento, em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas

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dc.contributor.advisor-co1ARANTES, Adriano de Moraes
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/2074071976957154por
dc.contributor.advisor1CUNHA, Luiz Carlos da
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6349547031976679por
dc.creatorEFFTING, Cristiane
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/1445169752381815por
dc.date.accessioned2014-07-29T15:25:20Z
dc.date.available2012-09-11
dc.date.issued2012-04-13
dc.description.abstractBusulfan is an alkylating agent, used for conditioning patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). It presents narrow therapeutic range and high variability in pharmacokinetics among patients and doses in the same patient. High plasma concentrations (> 1000 ng mL-1) have been related to toxicity, such as sinusoidal obstruction syndrome, whereas low levels (< 600 ng mL-1) have been associated with primary disease relapse or graft rejection. To avoid problems related to this treatment, therapeutic drug monitoring with dose adjustment has been proposed. Among the methods described, highperformance liquid chromatography (HPLC) is often used. This study aimed at optimizing and validating a technique to dose busulfan by HPLC coupled with photodiode array detector (PDA) and applying it to patientes undergoing HSCT in Goiás. We included eight patients in the group for therapeutic monitoring (MG) and eight in the control group (CG), i.e., with no intervention. Patients in the MG received the test dose (TD) 14 days before the treatment; after determining busulfan pharmacokinetic profile for each patient, the dose was adjusted to the therapeutic objective of 900 ng mL-1. The conditions for chromatography run were: HPLC/PDA, column ACE® C18 (150 mm x 4 mm); mobile phase methanol/water/acetonitrile (65:20:15, v/v/v); eluent flow rate of 1 mL min-1; internal standard 1,6-bis-(methanesulfonyloxy)hexane; UV detection &#955; = 276 nm; derivatization with sodium diethylcarbamate; liquid-liquid extraction with ethyl acetate after precipitation with acetonitrile. We included eight patients in the group for therapeutic monitoring (MG) and eight in the control group (CG). Results obtained: linearity, analyzed through the calibration curve, of 200 5000 ng mL-1; precision, in terms of repeatability (intra-run), of 1.25%-11.25%, and intermediary (inter-run), of 2.17%-10.71%; accuracy of 89.61%-102.18%; recovery of 89%. Half of the patients required dose increase and the mean dose administered was 1.02±0.19 mg kg-1. High variability was observed in assessed pharmacokinetic parameters: 38% variation in Css ____ between TD and conditioning regimen; half-life increased by 11%; ClT/F decreased by 30%, suggesting accumulation of busulfan when the drug is administered in a multiple dose regimen. Although lower than reported in the literature, this variation may be associated with toxicity or failure in treatment, justifying patient monitoring and enhancing validity of previous pharmacokinetic evaluation using TD regimen. Compared to the CG, this variation did not present impact on toxicity, mortality, and survival rates. Other studies with intervention during monitoring and a higher number of patients may present positive impact on the results of HSCT.eng
dc.description.provenanceMade available in DSpace on 2014-07-29T15:25:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Cristiane Effting - Ciencias Saude.pdf: 411669 bytes, checksum: 16d94233a45ca7b200c1360cdad9a9d4 (MD5) Previous issue date: 2012-04-13eng
dc.description.resumoO bussulfano é um agente alquilante utilizado em regimes de condicionamento para ablação medular em pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Apresenta estreita faixa terapêutica e grande variabilidade farmacocinética entre pacientes e entre doses no mesmo paciente. Em altas concentrações plasmáticas (> 1000 ng mL-1), associa-se a toxicidade, como síndrome de obstrução sinusoidal, e em baixas (< 600 ng mL-1), a recaída da doença de base ou rejeição do enxerto. Para evitar problemas relacionados ao tratamento, tem sido proposta sua monitoração terapêutica com ajuste da dose. Entre as metodologias descritas, a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) é frequentemente utilizada. Este estudo objetivou otimizar e validar técnica de dosagem de bussulfano em CLAE acoplada a detector de arranjo de diodos (DAD) e aplicá-la a pacientes submetidos a TCTH em Goiás. Foram incluídos oito pacientes no grupo para monitoração terapêutica (GM) e oito no grupo controle (GC), ou seja, sem intervenção. Os pacientes do GM receberam a dose teste (DT) 14 dias antes do tratamento; após determinação do perfil farmacocinético do fármaco para cada paciente, a dose foi ajustada para o objetivo terapêutico de 900 ng mL-1. As condições cromatográficas foram: CLAE/DAD, coluna ACE® C18 (150 mm x 4 mm); fase móvel metanol/água/acetonitrila (65:20:15, v/v/v); fluxo de 1 mL min-1; padrão interno 1,6-bis-(metanosulfoniloxi)hexano; detecção UV &#955; = 276 nm; derivatização com dietilditiocarbamato de sódio; extração líquida-líquida com acetato de etila após precipitação com acetonitrila. Os resultados incluíram: linearidade, analisada pela curva de calibração, de 200 5000 ng mL-1; precisão, em termos de repetibilidade (intracorrida), de 1,25%-11,25% e intermediária (intercorrida), de 2,17%-10,71%; exatidão de 89,61%-102,18%; recuperação de 89%. Metade dos pacientes necessitou de aumento da dose e a média da dose administrada foi de 1,02±0,19 mg kg-1. Observou-se alta variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos avaliados: variação de 38% da Css ____ entre DT e condicionamento; meia-vida aumentada em 11%; ClT/F reduzido em 30%, sugerindo acúmulo do fármaco quando administrado em esquema de dose múltipla. Embora menor do que a relatada na literatura, essa variação pode estar associada a toxicidade ou falha do tratamento, justificando a monitoração e acentuando a validade da avaliação farmacocinética prévia usando o esquema de DT. Comparada com o GC, essa variação não apresentou impacto sobre toxicidade, mortalidade e sobrevida. Outros trabalhos com intervenções durante a monitoração e maior número de pacientes podem apresentar impacto positivo nos desfechos do TCTH.por
dc.formatapplication/pdfpor
dc.identifier.citationEFFTING, Cristiane. Therapeutic monitoring of oral busulfan, after the use of test dose and during conditioning regimen, in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. 2012. 181 f. Tese (Doutorado em Ciencias da Saude) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2012.por
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tde/1539
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspor
dc.publisher.countryBRpor
dc.publisher.departmentCiencias da Saudepor
dc.publisher.initialsUFGpor
dc.publisher.programDoutorado em Ciencias da Saudepor
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.subjectBussulfanopor
dc.subjectTransplante de células-tronco hematopoiéticaspor
dc.subjectCromatografia líquidapor
dc.subjectFarmacocinéticapor
dc.subjectBusulfaneng
dc.subjectLiquid chromatographyeng
dc.subjectHematopoietic stem cell transplantationeng
dc.subjectPharmacokineticseng
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA::CLINICA MEDICApor
dc.thumbnail.urlhttp://repositorio.bc.ufg.br/TEDE/retrieve/4363/Tese%20Cristiane%20Effting%20-%20Ciencias%20Saude.pdf.jpg*
dc.titleMonitoração terapêutica do bussulfano oral, após uso de dose teste e durante condicionamento, em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticaspor
dc.title.alternativeTherapeutic monitoring of oral busulfan, after the use of test dose and during conditioning regimen, in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantationeng
dc.typeTesepor

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