Identificação de novos compostos bioativos contra tripanossomatídeos a partir de estratégias integradas em química medicinal

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dc.contributor.advisor-co1Braga, Rodolpho de Campos
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dc.contributor.advisor1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.advisor1Latteshttp://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4745602P1eng
dc.contributor.referee1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.referee2Castro, Ana Maria de
dc.contributor.referee3Oliveira, Milton Adriano Pelli de
dc.contributor.referee4Lacerda, Elisângela de Paula Silveira
dc.contributor.referee5Scotti, Marcus Tullius
dc.creatorMelo Filho, Cleber Camilo de
dc.creator.Latteshttp://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4455043E5eng
dc.date.accessioned2019-06-18T15:33:58Z
dc.date.issued2018-04-02
dc.description.abstractTrypanosomatids are parasites that cause different diseases affecting mainly low-income populations from countries in development or underdeveloped countries. These diseases are classified as neglected tropical diseases (NTDs). The few drugs available for the treatment of these parasitic diseases present several problems regarding low efficacy, resistance, and toxicity, making the need of new therapeutic options an urgent task. In this sense, the aim of this work was the identification of novel drug candidates against trypanosomatids through the application of integrated strategies in Medicinal Chemistry. To achieve this goal, three studies were performed combining different computer assisted drug design (CADD) approaches and experimental validation. In the first study, 39 virtual hits were identified by quantitative structure activity relationships (QSAR)-based virtual screening (VS) and selected for experimental evaluation. Among them, 13 compounds were active and selective in vitro against intracellular T. cruzi. Additionally, an in silico multi-parameter analysis for evaluation and comparison of some pharmacokinetic (ADMET) and physicochemical properties, with potency and selectivity, allowed the prioritization of the most promising compounds for further in vivo assays. In the second study, VS was performed for identification of novel potential inhibitors of pyruvate kinase (PK) from Leishmania spp., allowing the discovery of 14 novel potential inhibitors of this enzyme. These compounds were submitted to experimental evaluation against L. infantum amastigotes. In the third study, a dual-target VS was performed, allowing the identification of 15 potential inhibitors of both PK and sterol 14 α-demethylase (CYP51) of Leishmania spp., also predicted as active compounds against L. infantum amastigotes by QSAR models. Therefore, this work has demonstrated the potential of the integration of computational and experimental methods for the identification of active compounds against trypanosomatids.eng
dc.description.provenanceSubmitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2019-06-13T17:45:54Z No. of bitstreams: 2 Tese - Cleber Camilo de Melo Filho - 2018.pdf: 11884661 bytes, checksum: 3ce1da0656eebd1d5a32af851b6d7f56 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)eng
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dc.description.resumoTripanossomatídeos são parasitos causadores de diferentes doenças que afetam principalmente populações de baixa renda de países subdesenvolvidos e em desenvolvimento, sendo classificadas como doenças tropicais negligenciadas (DTNs). Os poucos fármacos disponíveis para o tratamento dessas parasitoses apresentam diversos problemas relacionados à baixa eficácia, resistência e toxicidade, tornando urgente a busca por novas opções terapêuticas. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi identificar novos candidatos a fármacos contra tripanossomatídeos através da aplicação de estratégias integradas em Química Medicinal. Para atingir esse objetivo, foram desenvolvidos três estudos combinando diferentes abordagens do planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD) e validação experimental. No primeiro estudo, a partir de uma triagem virtual (VS) baseada em modelos de relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR), foram identificados e selecionados 39 hits virtuais para avaliação experimental. Dentre estes, 13 compostos foram ativos e seletivos in vitro contra T. cruzi intracelular. Foi realizada uma análise multiparamétrica in silico para avaliar e comparar algumas propriedades farmacocinéticas (ADMET), físico-químicas, com a potência e seletividade, que nos permitiu priorizar os compostos mais promissores para futuros ensaios in vivo. No segundo estudo, foi realizada uma VS para identificação de novos potenciais inibidores da enzima piruvato quinase (PK) de Leishmania spp., que levou a identificação e seleção de 14 novos potenciais inibidores dessa enzima. Estes compostos foram enviados para avaliação experimental contra L. infantum amastigota. No terceiro estudo, foi realizada uma VS com dois alvos (dual-target), que permitiu a identificação e seleção de 15 potenciais inibidores de ambas as enzimas PK e 14 esterol desmetilase (CYP51) de Leishmania spp., também preditos, através de modelos de QSAR, como ativos contra forma amastigota de L. infantum. Portanto, este trabalho demonstrou o potencial da integração de métodos computacionais e experimentais para a identificação de compostos ativos contra tripanossomatídeos.eng
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqeng
dc.formatapplication/pdf*
dc.identifier.citationMELO FILHO, Cleber Camilo de. Identificação de novos compostos bioativos contra tripanossomatídeos a partir de estratégias integradas em química medicinal. 2018. 164 f. Tese (Doutorado em Medicina Tropical e Saúde Publica) - Universidade Federal de Goiás,Goiânia, 2018.eng
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/9714
dc.languageporeng
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáseng
dc.publisher.countryBrasileng
dc.publisher.departmentInstituto de Patologia Tropical e Saúde Pública - IPTSP (RG)eng
dc.publisher.initialsUFGeng
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Medicina Tropical e Saúde Publica (IPTSP)eng
dc.rightsAcesso Aberto
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectTriagem virtualpor
dc.subjectDescoberta de fármacospor
dc.subjectTrypanosoma cruzipor
dc.subjectLeishmaniapor
dc.subjectTratamentopor
dc.subjectVirtual screeningeng
dc.subjectDrug discoveryeng
dc.subjectTreatmenteng
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::PARASITOLOGIAeng
dc.titleIdentificação de novos compostos bioativos contra tripanossomatídeos a partir de estratégias integradas em química medicinaleng
dc.title.alternativeIdentification of novel bioactive compounds against trypanosomatids through integrated strategies in medicinal chemistryeng
dc.typeTeseeng

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