Identificação de novos fármacos antimaláricos através de estratégia de quimiogenômica por reposicionamento e validação experimental

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dc.contributor.advisor-co1Cravo, Pedro Vitor Lemos
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/1059199347781390pt_BR
dc.contributor.advisor1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.referee1Andrade, Carolina Horta
dc.contributor.referee2Andrade, Éverton Kort Kamp
dc.contributor.referee3Castro, Ana Maria
dc.contributor.referee4Neves, Bruno Júnior
dc.contributor.referee5Costa, Fabio Trindade Maranhão
dc.creatorRodrigues, Juliana
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/0159522060861544pt_BR
dc.date.accessioned2020-12-02T14:29:28Z
dc.date.available2020-12-02T14:29:28Z
dc.date.issued2018-03-05
dc.description.abstractMalaria is an infectious disease of possible chronic evolution that affects billions of people in the tropics and subtropics. P. falciparum is the most lethal malaria parasite of humans, while P. vivax is the most widely distributed. The effectiveness of the antimalarial treatment is compromised by the ability of the parasite to evolve resistance to the compounds and by the lack of new effective antimalarials, underscoring the urgent need for the discovery of new drugs. One of the strategies that has been gradually explored in the search for new therapies is the so-called "drug repurposing" approach. In this context, the goal of the present study was to use a drug repurposing-chemogenomics strategy to identify effective drugs against malaria parasites. A comparative genomics tool available from the TDR Targets Database was used through to select targets expected to be present exclusively in P. falciparum and P. vivax parasites, but absent in humans. Each of the selected targets was then used as a query in the following databases: Drugbank, Therapeutic Target Database and STITCH. The P. falciparum and P. vivax targets were aligned with their predicted homologue targets, using pairwise BLAST, to compare functionally relevant regions. Only those where ≥ 80% overlap was observed between the two sequences for the corresponding drug target were considered for subsequent studies. Thereafter, the drugs identified were submitted to a bibliographic search to find drugs that were never evaluated against malaria parasites in the past. A prediction of active compounds was performed through binary QSAR models. The selected drugs were submitted to in vitro assays using asexual stages of P. falciparum (strains 3D7, chloroquine-sensitive, and W2, multidrug-resistant). Epirubicin displayed potent in vitro activity against the 3D7 strain (IC50 = 140 nM). In addition, the drug was shown to be about twice as active against the W2 resistant strain (IC50 = 69 nM), exhibiting even greater activity than chloroquine. At present, in vitro experiments in sexual stages (ookinete conversion) and in vivo assays with P. berghei and P. chabaudi are being carried out. In conclusion, epirubicin is a good antimalarial drug candidate, although future studies are required to investigate its mechanism of action, potential toxicity, and eventually, to advance in the drug development process.eng
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dc.description.resumoA malária é uma doença infecciosa grave que acomete bilhões de pessoas em todo o mundo. Plasmodium falciparum é o agente causador de malária grave em humanos, enquanto que P. vivax é o mais amplamente distribuído, sendo a principal espécie causadora de malária no Brasil. Atualmente, seu controle é baseado principalmente em equemas terapêuticos. No entanto, a eficácia do tratamento é comprometida pela resistência do parasito a todos os fármacos disponíveis, inclusive à artemisinina. Existe, portanto, uma necessidade urgente da descoberta de novos fármacos antimaláricos. O reposicionamento de fármacos é uma importante estratégia para acelerar a descoberta de fármacos, pois visa a identificação de novos usos para fármacos já aprovados. Assim, o objetivo deste trabalho foi utilizar uma estratégia de reposicionamento de fármacos por quimiogenômica, com foco em P. falciparum e P. vivax, a fim de identificar fármacos já aprovados que sejam eficazes contra parasitos de malária. Inicialmente, realizou-se uma aproximação de genômica comparativa na base de dados da TDR Targets Database para selecionar alvos presentes exclusivamente em P. falciparum e P. vivax, mas sem homólogos em humanos. Cada um dos alvos selecionados foi então usado para interrogar as bases de dados de fármacos, DrugBank, Therapeutic Target Database e STITCH. Os alvos de P. falciparum e P. vivax foram alinhados com os seus alvos homólogos utilizando o BLAST. Foram considerados para estudos subsequentes apenas os que apresentaram ≥ 80% de sobreposição entre as duas sequências para o alvo do fármaco correspondente. Assim, os fármacos identificados foram submetidos a uma busca na literatura visando selecionar fármacos que nunca foram testados experimentalmente contra parasitos de malária. Em seguida, foi realizada uma predição da atividade dos fármacos selecionados, utilizando modelos de QSAR binários desenvolvidos em nosso laboratório. Ao final, a estratégia de quimiogenômica permitiu selecionar seis fármacos com potencial atividade antimalárica. Estes fármacos foram submetidos a ensaios in vitro em estágios assexuados de P. falciparum (cepas 3D7, sensível a cloroquina, e W2, multi-resistente). Dentre eles, a epirrubicina se destacou por exibir uma potente atividade in vitro contra a cepa 3D7 (IC50 = 140 nM). Além disso, este fármaco demonstrou ser cerca de duas vezes mais ativa contra cepas resistentes W2 (IC50 = 69 nM), exibindo, inclusive, maior atividade do que a cloroquina. No momento, experimentos in vitro em estágios sexuados (conversão de oocineto) e ensaios in vivo com P. berghei e P. chabaudi estão sendo realizados. A epirrubicina se mostrou, portanto, um candidato interessante a fármaco antimalárico. Futuros estudos são necessários para investigar o seu mecanismo de ação e potencial toxicidade e, eventualmente, avançar no processo de desenvolvimento do fármaco.pt_BR
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqpt_BR
dc.identifier.citationRODRIGUES, J. Identificação de novos fármacos antimaláricos através de estratégia de quimiogenômica por reposicionamento e validação experimental. 2018. 167 f. Tese (Doutorado em Medicina Tropical e Saúde Publica) - Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2018.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/10952
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Goiáspt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.departmentInstituto de Patologia Tropical e Saúde Pública - IPTSP (RG)pt_BR
dc.publisher.initialsUFGpt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Medicina Tropical e Saúde Publica (IPTSP)pt_BR
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectMaláriapor
dc.subjectTratamentopor
dc.subjectResposicionamento de fármacospor
dc.subjectQuimiogenômicapor
dc.subjectEpirrubicinapor
dc.subjectMalariaeng
dc.subjectTreatmenteng
dc.subjectDrug repositioningeng
dc.subjectChemogenomicseng
dc.subjectEpirubicineng
dc.subject.cnpqCIENCIAS DA SAUDEpt_BR
dc.titleIdentificação de novos fármacos antimaláricos através de estratégia de quimiogenômica por reposicionamento e validação experimentalpt_BR
dc.title.alternativeIdentification of new antimalarial drugs through drug repositioning chemogenomics approach and experimental evaluationeng
dc.typeTesept_BR

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